CAR-T免疫疗法的广阔应用空间

　　2016年08月31日讯 CAR-T免疫疗法涉及通过一种类似于透析的方法从癌症患者的血液中收集T细胞，然后对它们进行基因修饰，让它们表达特定的CAR，而能够识别癌细胞表面上的特异性分子。这些经过基因修饰的T细胞在灌注回患者体内后，能够靶向杀死癌细胞。

　　诺华CAR-T免疫疗法CTL019治疗儿科白血病再现完美治疗潜力--完全缓解率达93%！

　　2015年第57届美国血液病学会（ASH）年会于12月5日-8日在美国奥兰多举行。近日，瑞士制药巨头诺华（Novartis）在会上公布了深受业界期待的CAR-T免疫疗法CTL019的最新临床数据。

　　此次公布的是一项II期研究，调查了CTL019在复发性/难治性急性淋巴细胞白血病（r/r ALL）儿童及年轻成人患者中的疗效和安全性。数据显示，接受CTL019治疗后，完全缓解率达到了93%（n=55/59）。该研究结果进一步支持了CTL019在儿科及年轻成人r/r ALL群体中的治疗潜力。在2014年的ASH年会上，诺华公布了CTL019治疗39例r/r ALL儿科患者的积极顶线数据，结果显示，有36例患者经历了完全缓解（CR），比例高达92%（n=36/39）。

　　该研究中，88%（n=55/59）的患者经历1-4级细胞因子释放综合征（CRS）。CTL019输注患者体内后，这种重编程的细胞被激活并在患者体内增殖，这一过程中可能引发CRS。在发生CRS时，患者通常会经历不同程度的流感样发热、恶心、肌肉疼痛，某些情况下还会出现低血压和呼吸困难。研究中，27%的患者接受了针对血流动力学和呼吸不稳定性的CRS治疗，接受IL-6受体拮抗剂后所有患者情况达到逆转。

　　诺华CAR-T免疫疗法CTL019在非霍奇金淋巴瘤再现治疗潜力

　　2015年第57届美国血液病学会（ASH）年会于12月5日-8日在美国奥兰多举行。近日，瑞士制药巨头诺华（Novartis）在会上公布了CAR-T疗法CTL019一项IIa期研究的积极数据。这些数据进一步扩充了CTL019的临床证据，表明该疗法针对复发性和难治性非霍奇金淋巴瘤具有治疗潜力，目前该领域鲜有有效的治疗选择。

　　此次公布的IIa期研究在复发性或难治性（r/r）非霍奇金淋巴瘤患者中开展，调查了CTL019的疗效和安全性。此次研究数据涉及可评估缓解的26例成人患者（15例DLBCL，11例FL）。结果显示，接受CTL019治疗3个月时，r/r弥漫性大B细胞淋巴癌（DLBCL）成人患者组的总缓解率为47%（n=7/15），滤泡性淋巴瘤（FL）成人患者组的总缓解率为73%（n=8/11）。在治疗3个月时实现部分缓解（PR）的DLBCL患者中，有3例在治疗6个月时转为完全缓解（CR），1例在治疗6个月时病情进展。此外，在治疗3个月时实现部分缓解（PR）的FL患者中，有3例在治疗6个月时转为完全缓解（CR），1例在治疗9个月时仍保持部分缓解（PR）但在12个月时病情进展。DLBCL患者组中位无进展生存期（PFS）为3.0个月，FL患者组中位PFS为11.9个月。

　　该研究中，有4例患者发生3级或以上细胞因子释放综合征（CRS）。在发生CRS时，患者通常会经历不同程度的流感样发热、恶心、肌肉疼痛，在一些患者中还出现了低血压和呼吸困难。2例患者发生神经系统毒性，包括一例一级谵妄（神志不清）和一例可能相关的5级肝性脑病。

　　CAR-T细胞疗法JCAR015 II期临床试验被叫停事件的分析和解读

　　西雅图2016年7月11日电 /美通社/ -- 美国当地时间7月7日媒体报道美国 FDA 叫停了Juno 公司的 CAR-T 疗法JCAR015 II期临床试验，该试验导致两名白血病患者因为神经毒性作用死亡。消息爆出当日Juno盘后股价暴跌30%。Juno CEO Hans Bishop 随后表示，另外一名病人在5月也因神经毒性原因死亡，公司已经在跟FDA 沟通，计划在本周向 FDA 提交相关资料，接下来几周内将获得有关被叫停试验时间表的更确切信息，同时表示该公司开发的 CAR-T 细胞疗法 JCAR017 等其他产品将不受本次试验暂停所影响。

　　Juno公司以CD19为靶标的CAR-T细胞治疗产品一共有三种，包括JCAR015、JCAR017以及JCAR014。此次被叫停的是JCAR015的II期临床试验。

　　JCAR015是以CD28为共刺激结构域的第二代 CAR-T 细胞产品（以下简称CD28zCAR），所用病毒载体为逆转录病毒，用于治疗成人复发难治急性B淋巴细胞白血病（B-ALL）和非霍奇金淋巴瘤 （NHL）。针对急性B淋巴细胞白血病 （B-ALL） 适应症已做过I期临床试验，此次被叫停的是II期临床试验。针对非霍奇金淋巴瘤 （NHL） 适应症正在做I期临床试验。JCAR015针对 B-ALL 的完全缓解率为82%。

　　JCAR017是以4-1BB 为共刺激结构域的第二代 CAR-T 细胞产品（以下简称4-1BBzCAR），所用病毒载体为慢病毒，用于治疗儿童和成人的复发难治急性B淋巴细胞白血病 （B-ALL） 和非霍奇金淋巴瘤 （NHL） 。针对急性B淋巴细胞白血病 （B-ALL ） 适应症正在做I/II期的临床试验，针对非霍奇金淋巴瘤 （NHL） 适应症正在做I期临床试验。JCAR017的完全缓解率为91%。

　　JCAR014同样也是以4-1BB为共刺激结构域的第二代CAR-T细胞产品，所用病毒载体也为慢病毒，与JCAR017不同的是，JCAR014使用的是CD4+和CD8+（1:1）混合的细胞群体。适应症包括复发难治成人慢性B淋巴细胞白血病 （B-ALL ） 、急性B淋巴细胞白血病 （B-ALL ） 、非霍奇金淋巴瘤 （NHL）。目前正在做I/II期的临床试验。JCAR014针对B-ALL适应症的完全缓解率为100%。

　　综上所述， Juno的三个产品的共刺激结构域是不同的，JCAR015的共刺激结构域是 CD28，而 JCAR017、JCAR014的共刺激结构域是4-1BB。研究表明，CD28作为共刺激结构域，其特点是刺激CAR-T 细胞在体内迅速扩增，但同时也使得细胞迅速耗竭，因此复发率较高；4-1BB 作为共刺激结构域，刺激的CAR-T细胞在患者体内扩增相对CD28激活的CAR-T细胞较温和，但存续时间更长，因此复发率更低。这些差别已经在业内达成共识。