潜力无限！CAR-T细胞免疫疗法有望治疗一系列疾病

　　2016年08月31日讯 CAR-T（Chimeric Antigen Receptor T-Cell Immunotherapy），即嵌合抗原受体T细胞免疫疗法。该疗法是一种出现了很多年但近几年才被改良使用到临床中的新型细胞疗法。在急性白血病和非霍奇金淋巴瘤的治疗上有着显著的疗效，被认为是最有前景的肿瘤治疗方式之一。正如所有的技术一样，CAR-T技术也经历一个漫长的演化过程，正是在这一系列的演化过程中，CAR-T技术逐渐走向成熟。

　　首次利用CAR-T免疫疗法杀死被HIV感染的细胞

　　在一项新的研究中，来自美国加州大学洛杉矶分校AIDS研究所和AIDS研究中心的研究人员证实最近发现的抗体能够被用来产生一种特定类型的嵌合抗原受体（CAR）T细胞（CAR-T），然后就能够利用这种CAR-T杀死被HIV-1感染的细胞。相关研究结果发表在2016年8月那期Journal of Virology期刊上，论文标题为“HIV-1-Specific Chimeric Antigen Receptors Based on Broadly Neutralizing Antibodies”。

　　尽管人体的免疫系统起初确实对HIV作出反应并攻击它，但是这种对HIV的完全攻击由于这种病毒能够潜藏在不同的T细胞中和快速地复制而最终丧失殆尽，并对免疫系统造成破坏，从而让人体容易遭受一系列感染和疾病。科学家们一直在寻找增强免疫系统抵抗HIV的方法，如今，它似乎表明CAR-T就是被用来抵抗HIV的武器。

　　在这项新的研究中，研究人员使用了7种最近发现的“广泛中和抗体”，这些广泛中和抗体能够结合多种入侵的HIV毒株，而不是较早前分离出的往往只结合少数HIV毒株的抗体。这些广泛中和抗体被改造为具有抵抗广泛的HIV毒株的人工CAR-T细胞受体。在实验室测试中，研究人员发现所有的这种广泛中和抗体能够不同程度地指导杀伤性T细胞增殖、杀死被HIV感染的细胞和抑制被感染的细胞中的病毒复制。

　　论文通信作者、加州大学洛杉矶分校大卫-格芬医学院传染病系医学教授Otto Yang博士注意到“在试管取得的成功并不一定适用于人体中”，因此下一步就是发现将这些抗体用于人体的策略。但是这种免疫疗法有巨大的希望在进一步的研究中向前进一步推进。

　　利用CAAR-T细胞疗法靶向治疗自身免疫疾病

　　在一项新的研究中，来自美国、意大利和瑞士的研究人员发现一种方法将导致自身免疫疾病的一部分制造抗体的B细胞清除，同时不会伤害免疫系统其余部分。他们研究的一种自身免疫疾病被称作寻常性天疱疮（pemphigus vulgaris, PV），在这种疾病中，病人自己的免疫细胞攻击一种在正常条件下将皮肤细胞粘附在一起的被称作桥粒芯蛋白-3（desmoglein-3, Dsg3）的蛋白。相关研究结果于2016年6月30日在线发表在Science期刊上，论文标题为“Reengineering chimeric antigen receptor T cells for targeted therapy of autoimmune disease”。

　　产生抗体的B细胞也能够导致自身免疫疾病。宾夕法尼亚大学皮肤病学副教授Aimee S. Payne一直在研究自身免疫疾病。几年前，她实验室的一名博士后研究员Christoph T. Ellebrecht博士有兴趣利用CAR-T技术作为一种潜在地治疗B细胞相关性自身免疫疾病的方法。不久之后，Payne实验室与研究CAR-T技术的Milone实验室合作，希望发现一种强效的新方法治疗这些疾病。

　　在这项新的研究中，研究人员研究了寻常性天疱疮（PV）。当未接受治疗时，PV导致广泛性皮肤水泡，而且几乎总是致命性的，但是在最近几十年内，这种疾病能够通过强的松、吗替麦考酚酯和利妥昔单抗等广泛免疫抑制药物加以治疗。

　　为了治疗PV同时又不导致广泛性的免疫抑制，研究人员设计出一种CAR类型的人工受体，它将指导病人T细胞只攻击产生有害的抗Dsg3抗体的B细胞。同时，他们对提取出的T细胞进行基因修饰，让它们表达这种人工受体。

　　研究人员设计出的这种人工受体被称作嵌合自身抗体受体（chimeric autoantibody receptor, CAAR），它呈现自身抗原Dsg3的片段，也就是导致PV的抗体和产生这些抗体的B细胞通常结合的同样的片段，而这一点Payne实验室和其他人在之前的研究中已证实过。这种人工受体起着一种诱饵的作用，诱导靶向结合Dsg3的B细胞结合，从而让它们与这些治疗性的T细胞进行致命性的接触。

　　通过测试很多种变异体，研究人员最终发现一种在体外培养的细胞中发挥良好作用的人工受体，能够让经过基因修饰的宿主T细胞高效地破坏产生抗桥粒芯蛋白抗体的B细胞。这些经过基因修饰的T细胞也在PV模式小鼠体内取得成功，杀死桥粒芯蛋白特异性的B细胞，并且阻止这些小鼠产生皮肤水泡和其他自身免疫疾病症状。

　　T细胞疗法能够受到很多因素的影响。但是在这些实验中，这些经过基因修饰的T细胞维持它们的强效性，并不受到存在可能结合它们表达的人工受体的抗Dsg3抗体的影响。此外，也没有迹象表明这些经过基因修饰的T细胞通过攻击小鼠体内错误的靶细胞而导致副作用产生。