Nature：重大突破！揭示出转移性乳腺癌神奇的耐药性机制

　　2016年09月08日讯 在一项新的研究中，来自美国哈佛医学院麻省总医院癌症中心的Daniel Haber博士和他的团队鉴定出转移性乳腺癌中的一种动态的基因表达，而这可能促进很多病人经历的疾病发展和对治疗产生抵抗性。在对治疗作出反应时，肿瘤能够发生进化而且它们可能获得新的基因特征，而这些基因特征可能让它们产生耐药性和导致疾病发展。

　　在科学家们努力发现晚期乳腺癌中的基因变化时，他们以在病人血液中发现的罕见的循环肿瘤细胞（CTCs）---它们从肿瘤中迁移出来，并进入血管中---作为研究对象。CTCs给科学家们提供大量关于病人癌症状态方面的信息。

　　Haber团队利用他们的设备CTC-iChip从初始确诊患上原发性乳腺瘤（ER+/HER2-）的女性病人体内收集有活性的CTCs，这意味着她们的肿瘤细胞表达雌激素受体基因（ER+），但不表达HER2基因（HER2-）。已知ER基因和HER2基因在给乳腺癌细胞提供能量和促进乳腺瘤生长中发挥着作用。这些病人常为她们随后患上的复发性转移性乳腺癌而接受多个疗程的治疗。

　　有趣的是，对这些分离出的CTCs进行的分子分析结果揭示出它们当中不仅存在ER+ / HER2-乳腺瘤细胞，而且也存在第二种类型的除了表达ER基因也表达HER2基因的ER+ / HER2+乳腺瘤细胞。

　　通过一系列巧妙的实验室实验，研究人员更加深入地描述了这些CTCs，结果发现一种独特的动态的HER2基因表达互变现象：ER+ / HER2-乳腺瘤细胞能够自发地变成ER+/HER2+乳腺瘤细胞和转换回到ER+ / HER2-乳腺瘤细胞。此外，研究人员发现这两个肿瘤细胞亚群体依赖于不同的分子信号通路进行增殖，因而对不同的抗癌药物产生敏感性。

　　鉴于HER2基因表达在这些肿瘤中自动地在开启和关闭之间波动，研究人员推测这两个不同的信号通路可能需要同时被关闭以便阻止这两种肿瘤细胞亚群体之间的自动转换而开启新的异常生长。在体外的细胞培养物和晚期肿瘤模型中开展的进一步实验的结果证实利用化疗药物紫杉醇（paclitaxel）和抑制NOTCH1分子信号通路的靶向治疗药物能够抑制ER+ / HER2-乳腺瘤细胞亚群体和ER+ / HER2+乳腺瘤细胞亚群体生长。

　　Haber说，“尽管还需开展更多的研究来揭示为何HER2具有这种动态的开启-关闭表达的性质，但是由我们的研究获得的这些认识有助开发一种新的治疗方法。”

　　Haber也注意到如今还需开展临床试验来测试来自实验模型获得的这些认识是否将转化为针对晚期乳腺癌女性病人的更好的更有效的疗法。