Nature：重大发现！揭示大脑细胞哨兵清除死亡神经元机制

　　2016年4月11日讯 到青春期时，人的大脑就已含有人将在有生之年拥有的大多数神经元。但是一些大脑区域持续地长出新的神经元，而且也需要来自细胞哨兵---通过清除死亡的或的功能失调的细胞让大脑保持安全的特殊免疫细胞---提供的服务。

　　如今，在一项新的研究中，来自美国沙克生物研究所的研究人员发现这种特殊免疫细胞对死亡中的和已死亡的神经元的清除达到令人吃惊的程度，并且鉴定出特异性的细胞开关是这个过程的关键。相关研究结果于2016年4月6日在线发表在Nature期刊上，论文标题为“TAM receptors regulate multiple features of microglial physiology”。

　　论文通信作者、沙克生物研究所分子神经生物学教授Greg Lemke说，“我们发现大脑免疫细胞上的受体对健康状态和损伤状态是至关重要的。这些受体可能是诸如帕金森病之类的神经退行性疾病或炎症相关疾病的潜在治疗靶标。”

　　二十年前，Lemke实验室已发现免疫细胞表达被称作TAM受体的重要分子，从那之后，这些受体一直成为很多实验室自身免疫研究和癌症研究的焦点。这些TAM受体中的两种受体，Mer和Axl，有助被称作巨噬细胞的免疫细胞起着垃圾回收器的作用：鉴定和吞噬每天在人体产生的1000亿多个死细胞。

　　在当前的这项研究中，研究人员寻求Mer和Axl是否在大脑中执行相同的任务。中枢神经系统中被称作小胶质细胞（microglia）的特殊巨噬细胞在大脑所有细胞中占大约10%，而且在大脑中，它们检测病原体，并对这些病原体作出反应，从而摧毁这些病原体。研究人员剔除了在其他方面都健康的小鼠的小胶质细胞中的Axl和Mer。令他们吃惊的是，他们发现这两种受体的缺乏导致大量的死细胞堆积，但不是在大脑中每个地方堆积。细胞尸体仅在大脑中产生新神经元（即神经发生）的小区域观察到。

　　很多神经元通常在神经发生期间死亡，但是它们立刻被小胶质细胞吞噬。论文共同第一作者Paqui G. Través说，“在正常大脑中检测单个死细胞是非常困难的，这是因为它们被小胶质细胞高效地识别和清除。但是在缺乏Axl和Mer的小鼠的神经发生区域，我们检测到很多这样的死细胞。”

　　研究人员通过对新产生的神经元进行标记，更加仔细地研究了缺乏Axl和Mer的小鼠小胶质细胞中的这一过程。在缺乏Axl和Mer的情形下，迁移到嗅球或者说嗅觉中心的新神经元显著增加。相比于正常的小鼠，缺乏这两种TAM受体的小鼠在嗅球中新产生的神经元增加了70%。

　　根据Lemke的说法，这种不受抑制的新神经生长如何和多大程度上影响小鼠的嗅觉迄今为止仍是未知的，它将是Lemke实验室研究的一个领域。但是事实上，在缺乏这两种受体的情形下，如此多活的神经元能够迁移到嗅觉就提示着Mer和Axl除了清除死细胞之外还有其他的功能---它们可能实际上也靶向作用于活的但功能受到破坏的细胞。

　　Lemke说，“这似乎表明在神经发生区域中，相当大的一部分细胞死亡并不是这些细胞自身的内在死亡，而是由于小胶质细胞通过吞噬杀死它们的缘故。换言之，事实上，这些新产生的神经元祖细胞中的一些细胞是被活吞的。”

　　Lemke补充道，这在健康大脑中并不一定是坏事。大脑产生更多的神经元供自身使用然后除掉不再需要的神经元。然而，在发炎或患病的大脑中，破坏活的神经元可能会产生意料不到的后果。

　　Lemke实验室开展一系列实验以便理解TAM受体在疾病中的作用：他们研究帕金森病模式小鼠体内的Axl和Mer活性。这种模式小鼠产生存在于一种导致大脑缓慢退化的遗传性帕金森病中的人蛋白。研究人员观察到在这种情形下，Axl更加活跃，从而与其他的研究---证实活性增加的Axl是组织中炎症的一种可靠指示剂---相一致。

　　但是当研究人员移除帕金森病模式小鼠中的Axl和Mer时，他们获得吃惊的发现。相对于具有正常小胶质细胞的帕金森病模式小鼠，这些缺乏Axl和Mer的小鼠事实上活得更长。这可能是因为Axl和Mer靶向作用于和破坏患病的功能失调的神经元。在帕金森病中，存在比正常情形下更多功能失调的神经元，因此Axl和Mer可能促进太多神经元摧毁，从而事实上加快这种疾病发生。

　　论文共同第一作者Lawrence Fourgeaud说，“这似乎表明我们能够通过操纵Axl和Mer调整这种模式小鼠中的疾病发展。”研究人员提醒道，还需开展更多研究以便确定调控这些TAM受体是否能够是一种可靠的用于治疗涉及小胶质细胞的神经退行性疾病的方法。