CCR：新研究借助PDX模型揭示癌细胞抵抗新型抗癌药物的重要机制

　　2016年09月08日讯 近日，来自韩国的科学家们在国际学术期刊Clinical Cancer Research上发表了一篇文章，他们通过研究发现了肿瘤细胞抵抗一类新型抗癌药物的分子机制，为解决肿瘤抗药问题提供了重要基础，同时发现了预测抗癌治疗效果的潜在标记物。

　　组蛋白去乙酰化酶抑制剂（HDI）是非常具有前景的一类抗癌药物，但是药物抵抗限制了它的治疗效果。在这篇文章中，研究人员详细研究了癌细胞抵抗HDI的分子机制，基于之前的研究进展将研究重点放在HDI对胰岛素样生长因子2（IGF2）的诱导方面。

　　研究人员借助甲基化特异性PCR和亚硫酸氢钠测序的方法分析了IGF2/H19基因转录调控区域CTCF结合位点的甲基化水平，利用细胞活性检测实验和人源肿瘤异种移植模型（PDX）评估了单独或组合抑制DNA甲基转移酶1（DNMT1）和组蛋白去乙酰化酶（HDAC）对癌细胞的杀伤效率。

　　研究人员发现利用组蛋白去乙酰化酶抑制剂药物vorinostat抑制HDAC能够增加STAT3（K685）的乙酰化水平，导致DNMT1出现转录上调。随后DNMT1又会介导IGF2/H19基因的CTCF结合位点发生高度甲基化，抑制CTCF的绝缘活性，导致IGF2表达上调，同时细胞的胰岛素样生长因子1受体（IGF-1R）途径发生激活，导致癌细胞对vorinostat产生抵抗。

　　他们还发现靶向DNMT1或STAT3的治疗策略能够抑制IGF2的表达，增加PDX动物模型对vorinostat的敏感性。同时他们还发现IGF2/H19基因调控区域的甲基化程度与PDX动物以及血液肿瘤病人对vorinostat的抵抗存在相关性。

　　研究人员表示，DNMT1介导IGF2转录上调是抵抗HDI的一个新机制，这表明IGF2基因的表观遗传学紊乱在HDI抵抗过程中有重要作用，同时提示IGF2/H19转录调控区域的甲基化水平以及DNMT1表达或可作为预测HDI抗肿瘤疗法效果的生物标记物。