Science子刊：晚期淋巴瘤病人经CAR-T细胞免疫疗法治疗后病情完全缓解

　　2016年09月10日讯 在一项新的研究中，参与由美国弗雷德-哈金森癌症研究中心领导的一项早期免疫疗法临床试验的非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkin lymphoma）病人之前用尽了多种常规的癌症治疗手段，但是在他们的免疫细胞经过基因改造后变成癌症抵抗者后，他们体内的晚期肿瘤完全消失了。

　　这些短期的结果是用于治疗血癌的这些经过基因修饰的被称作CAR-T细胞的免疫细胞的备受关注研究的最新成果。相关研究结果发表在2016年9月7日那期Science Translational Medicine期刊上，论文标题为“Immunotherapy of non-Hodgkin’s lymphoma with a defined ratio of CD8+ and CD4+ CD19-specific chimeric antigen receptor-modified T cells”。

　　在这项临床试验中，32名参与者在进行化疗（被称作淋巴细胞删除）后接受CAR-T细胞灌注，其中化疗的目的是为随后灌注的CAR-T细胞进入病人体内腾出空间。研究人员发现在一组11名病人先接受两种药物化疗再接受中等剂量CAR-T细胞灌注后，这些CAR-T细胞最为有效地摧毁癌症。这11名病人中的7人（64%）进入病情完全缓解。

　　论文通信作者、弗雷德-哈金森癌症研究中心免疫疗法研究员Cameron Turtle博士说，这些数据表明对这些治疗参数进行调整如何能够让这些细胞更加有效地抵抗患有这种特定癌症类型的病人体内的癌症。

　　Turtle说，“主要信息就是你能够利用CAR-T细胞治疗非霍奇金淋巴瘤病人，在对CAR-T细胞的剂量进行优化和进行淋巴细胞删除后，获得非常好的反应率。”

　　研究人员发现，在淋巴细胞删除步骤中，相比于仅接受一种化疗药物治疗的病人而言，加入第二种化疗药物有助CAR-T细胞在这些病人体内更多地增殖和存活更长时间。在所有的接受这两种化疗药物治疗的20名病人当中，一半的人实现病情完全缓解，无论使用多大的T细胞剂量。（剩下的12名病人接受一种不同的淋巴细胞删除方案，仅有一人在接受CAR-T细胞灌注后实现病情完全缓解。）Turtle说，“对淋巴细胞删除方案进行修饰等策略与合适的CAR-T细胞剂量相结合能够对临床结果产生较大的影响。”

　　作为在美国正在进行的几种CAR-T细胞临床试验中的一种，这项研究的特征是使用1:1的辅助性T细胞和杀伤性T细胞，它们携手杀死CD19阳性肿瘤。通过控制病人接受到的T细胞混合物，研究人员能够观察到细胞剂量与病人治疗结果之间的关系，而这在之前是未知的。

　　论文共同作者、弗雷德-哈金森癌症研究中心临床研究员Stan Riddell博士说，“想法…就是通过做到这一点，我们将获得关于这些T细胞影响---抗癌有益影响以及它们可能给病人带来的副作用---的更多可重复的数据。然后通过调整剂量，我们可能能够改善我们称作为治疗系数（therapeutic index）---抗癌益处---的东西，也没有太多毒性。”

　　研究人员提取来自病人血液的抵抗疾病的T细胞，将它们送往位于弗雷德-哈金森癌症研究中心的一家专业实验室以便对它们进行基因改造。在那里，技术人员将制造一种人工合成的靶向癌症的嵌合抗原受体（CAR）的DNA指令插入到这些T细胞的基因组中。用于这项研究的CAR是在弗雷德-哈金森癌症研究中心Riddell实验室开发的，靶向在某些白细胞---包括一些淋巴瘤细胞---表面上发现的一种被称作CD19的分子。

　　在进行基因改造后，这些T细胞在实验室中利用弗雷德-哈金森癌症研究中心开发的一种独特的过程进行增殖，而且在这种过程中，这些T细胞经历一种额外的促进生长的步骤。即便对自然地具有非常少的T细胞的病人而言，也能够成功地进行CAR-T细胞增殖。在进行化疗后，研究人员将这些新的经过基因改造的T细胞静脉地注射回这些病人体内。在那里，这些T细胞遇到它们的CD19靶标，开始增殖，并且发生作用。

　　Turtle说，“在非霍奇金淋巴瘤中，我们仍然具有非常好的完全病情缓解率，但是它们低于在急性淋巴细胞白血病中观察到的这些病情缓解率。可能与这一事实的相关的是，淋巴瘤经常作为肿块进行生长，因此它可能是一种更加复杂的肿瘤微环境。” Turtle说，淋巴瘤中可能抑制T细胞活性的因子---和规避它们的方法---仍然需要进行精确描述。