南京大学石云实验室最新《PNAS》文章--谷氨酸受体空间结构

　　2016年09月10日讯 来自南京大学模式动物研究所的石云实验室发表了题为“GluA1 Signal Peptide Determines the Spatial Assembly of Heteromeric AMPA Receptors”的研究论文，揭示了每个AMPA受体由两个GluA1和两个GluA2蛋白亚基构成，并且有着固定的空间排列，称作1-2-1-2构型。

　　这一研究成果公布在9月6日《美国科学院院刊》（PNAS）上，南京大学的博士后何雪妍和博士生李燕军是论文的共同第一作者，石云教授是通讯作者。

　　大脑内的神经细胞之间通过微小的特化结构--突触进行信号的交流。当一个神经细胞将它编码的信号传给下级神经细胞时，会在突触中释放化学信号谷氨酸。谷氨酸结合到突触后膜（下级神经细胞）上的谷氨酸受体从而将信号传递到下级神经细胞。突触后膜上的一种重要的谷氨酸受体被称为AMPA受体，主要由GluA1和GluA2两种不同的蛋白亚基组成。

　　为了揭示这种异源AMPA受体的分子构成以及空间结构，石云教授等人设计了一个巧妙的实验。他们以同源AMPA受体（GluA2四聚体）的晶体结构为模板，使用Cysteine Crosslinking的技术来探究各个蛋白亚基之间的接触面，从而揭示异源AMPA受体的空间排列。石云实验室的研究揭示了每个AMPA受体由两个GluA1和两个GluA2蛋白亚基构成，并且有着固定的空间排列，称作1-2-1-2构型。

　　而且，在进一步探讨这种空间结构是由哪个结构域决定时，研究人员发现了一个令人惊讶的结果：AMPA受体的空间排列是由“信号肽”序列决定的。当交换GluA1和GluA2的信号肽时，尽管成熟蛋白的氨基酸序列没有变化，GluA1和GluA2的空间位置会互相交换，从而形成2-1-2-1的空间排列方式（图1），更进一步的研究表明是GluA1的信号肽决定了AMPA受体的空间构型。信号肽是位于蛋白肽链前端的20-40个氨基酸序列，一般会在蛋白质成熟之前被切掉。经典理论告诉我们，蛋白质的初级结构（氨基酸序列）决定高级结构（空间结构）。石云研究室的研究结果显然与这一理论不同。

　　这一研究结果不仅解析了脑内一种重要谷氨酸受体的分子结构，而且揭示了信号肽的一个全新功能。那么信号肽是如何决定蛋白质的空间结构呢？这项研究也为未来的研究提出了新的问题和挑战。