Science前沿问题：遗传变异与人类健康

　　2016年09月15日讯 人类遗传变异常常是与生物学功能相关的，遗传变异可影响人类健康。不同种类的遗传变异往往对人类健康产生不同的影响，深入了解不同变异对人类健康影响的机制，将大大促进人类健康的研究。而随着技术的进步，尤其是高通量测序技术的广泛应用及相关技术的出现和发展，必将极大完善基因诊疗方案。

　　近期来自深圳华大基因研究院等处的研究人员发表综述，侧重于遗传学变异对人类健康的影响，探讨遗传变异和人体健康的直接联系，以了解在人类健康中基因与环境和基因与基因之间的相互作用，促进人们对人类健康的认识，而这也是目前亟待探索的领域和话题。

　　阐明遗传变异在人类健康和疾病中的重要意义是21世纪的主要科学挑战之一。为了研究遗传变异如何影响人类健康， 科学家们已经发起了大规模的致力于个体之间差异核苷酸的鉴定和分类的研究。最初的研究主要集中于对单核苷酸多态性 （single nucleotide polymorphisms, SNPs）的模式和频率范围的理解上。随着结构变异对人类疾病患病率的贡献得到认识， 现已成立了相关联盟并进行了系统的研究， 用以提高我国对该类变异的认识水平。

　　2007年，J. Craig Venter的完整基因组序列作为首例个人基因组序列被发表。随后不久，又发表了第2例个人基因组序列，即James D. Watson的基因组序列。接着，又对2个匿名个人的基因组进行了测序：其中一个是中国汉族人，另一个是非洲人。总的来说， 这些在人类基因组计划（human genome project, HGP）之后发表的研究，迅速增加了我们对各种形式的人类遗传变异及它们的进化史和相互关系的认识。然而，我们对整个基因组上变异的位置和频率的理解仍然有限， 确定变异的分类是亟需解决的问题。

　　人类基因组中最普遍的多态性（或遗传差异）是单碱基对差异，即单核苷酸多态性。比较2个不同的单倍体基因组， 平均每1000个碱基我们就可以发现1个SNP.其他类型频率较低的多态性还包括拷贝数变异、插入、缺失、重复和重排等。 研究结果一致表明，人类的不同群体间，有85%的遗传变异为群体特有， 而有15%的遗传变异为群体间共有。

　　研究表明，人类大量的表型变化是由遗传因素和非遗传因素（环境等）共同引起的。许多临床疾病都与基因突变有关。人类遗传变异通常被分成常见型和罕见型，以人群中最小等位基因频率 （minor allele frequency,MAF）来区分。 常见变异又可称为多态性，是指群体

　　中的最小等位基因频率至少为1%的遗传变异，而罕见变异的群体最小等位基因频率则小于1%.从广义上说，人类基因组的变异可以被分成两类：单核苷酸变异和结构变异。绝大多数的遗传变异是中性的，不会导致表型变异。

　　人类基因组变异有多种形式，例如单核苷酸多态性、可变数串联重复序列、转座因子的有无以及结构变异、染色体变异等。这些变异在基因组中普遍存在并且广泛分布，个体间表型差异和许多遗传性疾病及一些复杂疾病的易感性被认为是由这些变异造成的。

　　作者指出，几乎所有的人类疾病都是由遗传易感性因素和可变的环境因素相互作用的结果，环境因素广义的定义包括感染、化学、物理、营养、行为等因素， 这也许是了解遗传学和环境在疾病发展中作用的最重要的事实。许多人倾向于将疾病的原因归类为遗传或环境。事实上，一些罕见疾病，如亨廷顿或TaySachs病，可能是缺乏单一基因产物的结果， 但这些疾病在人类所有的疾病中只占一个非常小的比例。常见的疾病，如糖尿病或癌症，是由于遗传和环境因素的复杂相互作用的结果。

　　遗传变异不会引起疾病，而是影响一个人对环境因素的易感性，我们不能继承一种疾病状态，相反，继承了一组易感因素， 如环境因素的某些影响，因此继承了特定疾病的高患病风险。这一概念也解释了为什么相同的环境因素会对个体产生不同的影响。例如，一些在胆固醇水平正常范围内的健康个体却在40岁时患心肌梗死。其他人尽管吸烟、饮食不规律和肥胖，却似乎对心脏病免疫。这就是相同的环境因素的遗传变异差异造成的。

　　最后，作者表示，人类基因组作为一个十分稳定却又存在各种变异的体系，对其变异或多态性的研究正日益显示其重要性，因为后者有助于基因的鉴别和定位，同时通过建立变异与表型或疾病（如各种心血管病及癌症）风险之间的关系， 可以对人类进化、种群多样性及复杂疾病的诊断和治疗产生巨大的推动作用。随着DNA测序技术的发展和应用， 大大促进了人类对遗传变异与表型差异关系的研究和不同群体中的疾病特别是复杂疾病的遗传易感基因的鉴定；也促进了遗传变异与各种药物的耐受性和对环境因子的反应的相关性研究。

　　几乎所有的人类遗传变异的生物学意义都是微不足道的，也就是说，这些遗传变异并没有适应意义。 某些变异如中性突变（neutral mutation）改变了所表达蛋白质的氨基酸序列，但并不会改变蛋白质的功能；外一些变异如沉默突变（silent mutation）则不改变氨基酸序列。此外，人类基因组的DNA序列中只有一小部分为编码序列（最终可翻译成蛋白质）或调节序列（可以影响基因表达的水平、时效性和组织特异性的序列），在DNA序列的编码序列和调节序列之外的区域发生的变异绝大多数并没有已知的功能影响。然而，一些遗传变异具有正向选择作用，这让个体能适应不断变化的环境。

　　几乎所有细胞都携带含有大量遗传变异的基因组信息，这些包含突变的基因组信息作为转录翻译的模板，形成了个体蛋白质行使生物学功能的特定机制。生物学家普遍认为基因组上的遗传变异可影响生物的多个层面，包括细胞、生物化学、生理和药物等。目前许多研究集中于探索遗传变异和疾病风险的关系。 现已逐渐认识到常见疾病如心脑血管疾病、高血压、癌症、糖尿病和许多精神疾病中，疾病进程的不同方面可受不同基因和不同遗传变异的影响。例如，某些基因的遗传变异可与疾病发生时的易感性相关，而另外一些基因或遗传变异则可能与疾病进程相关，其影响可至个体死亡； 此外， 又有另外一套完全不同的基因集可能与个体对药物的反应相关；同样，也可能有另外一套基因集与个体对于疾病相关的环境风险因子的反应程度相关。最终，不同的基因可使个体易患某种特定的疾病，进而对其寿命产生影响。

　　关于遗传变异是如何增加疾病的易感性，我们的研究仍处于起步阶段。许多人认为，若不考虑环境因素，我们将无法全面地了解遗传变异在人类健康中的作用。由于对基因组、转录组、蛋白组和代谢组的生物学变异的研究技术的突破， 使我们对基因在疾病中的作用的概念框架得到很大转变。多个基因同时发挥作用，并结合着个体的年龄、性别、饮食和身体情况等情况修饰影响着个体对疾病的易患性。这便是一个特定疾病易感性的整体框架。在大部分情况下， 我们仍然处在记录疾病复杂性、寻找遗传易感性基因、了解疾病异质性和建立疾病风险模型的阶段，其中的疾病风险模型的建立会基于我们对于生物学的理解而进行不断的修正。