盘点走向落寞的明星分子

　　2016年09月27日讯 硫化氢（H2S）作为灵丹妙药的短暂生涯终结于2011年的某一天。于此前6年成立、旨在研发基于H2S的医学疗法的Ikaria公司宣布放弃这种气体。臭鸡蛋和火山会散发出有毒且产生臭味的H2S。它还是人体内自然产生的为数不多的分子之一，并且能瘦腰、强健肌肉，甚至使深空旅行成为可能，如果你相信近年来的媒体报道和一些研究人员的话。

　　不过，这种控制人类生理机能的分子几乎总是比其最初看上去的更加复杂。挑出单个分子然后将其变成药物或者药物靶标是一个宏伟的目标。为此，《科学》杂志决定探究一些此类物质是否兑现了其最初的承诺。结果发现，尽管有些已经转化成病人正在服用的药物，但没有一种物质匹配得上最初的大肆宣传。

　　不过，这并非意味着它们失败了。Ikaria联合创始人、来自美国华盛顿福瑞德·哈金森癌症研究中心的Mark Roth坚持认为，其H2S研究并未失败，公司的举动只是一项商业性而非科学上的决策。

　　这些强大的分子或许迟早会被证明是有用的。“基础科学对日常生活的影响通常会有10--20年的延迟。”宾夕法尼亚州匹兹堡大学医学中心血管生物学家Mark Gladwin表示，“我们不能太急躁。”

　　硫化氢遇冷

　　仅在10年前，H2S似乎还充满了潜力。它被认为是可作为人体内分子信号的第三种气体，并且看上去能产生从舒缓炎症、对抗高度活性分子到降低血压的一系列有益效果。当Roth和同事发现，H2S会让啮齿类动物进入假死状态时，诸多令人激动不已的未来应用似乎就在眼前。研究人员和新闻故事编造着各种情景，其中涉及到让创伤病人和受伤士兵进入一种休止状态，以及使人们在长途太空飞行中休眠。

　　当科学家对诸如猪、羊等体型较大的哺乳动物进行测试并且发现这种气体并未对它们产生相同效应时，这些概念很快遇冷。“你不可能把宇航员放到充满H2S的舱体中，然后把他们送到火星上。”Ikaria前任首席科学家、如今是得克萨斯大学医学分部药理学家的Csaba Szabo表示。

　　事实证明，H2S还很难对付。一方面，科学家仍无法精确地测量其在人体细胞内的浓度，因此追踪H2S并分析其影响非常困难。此外，Roth表示，H2S“拥有相对狭窄的治疗系数”。也就是说，有用剂量和有害剂量之间的差异很微小。部分由于这个原因，Roth缩减了H2S研究。而Szabo认为，早期的狂热过于草率。“当我们最初欢天喜地地扑向H2S时，其实并不了解我们现在知道的很多东西。”

　　已进入临床试验的释放H2S的化合物反映了更加实际的目标。一种由加拿大多伦多Antibe治疗公司研发的药物将非类固醇性抗炎类药物（NSAID）--萘普生同另一种释放H2S的分子进行配对。作为常见止痛药，NSAID会引发诸如流血等肠胃消化问题。Antibe创始人、药理学家John Wallace介绍说，他们希望H2S将减轻这些负面影响。今年8月，该公司宣布，在膝关节炎患者身上开展的药物二期试验获得了阳性结果。

　　另一种提高H2S浓度的化合物是由路易斯安那州立大学医学院心血管生理学家David Lefer及其同事发现的。该药物已在健康人群和血液中H2S浓度较低的心脏衰竭患者当中进行了一期试验。除了其他好处，增加这种气体的数量还可能预防心肌细胞死亡。Lefer介绍说，总部位于俄亥俄州的该药物生产商SulfaGENIX计划启动二期试验。

　　瘦素变得无足轻重？

　　1995年，《纽约时报》将最新发现的激素--瘦素描述为一种潜在的“对抗肥胖的魔弹”。《华盛顿邮报》则将其称赞为“难以置信的发现”，并认为它可能是像神话中的瘦身药一样的东西。很多肥胖的美国人曾幻想，这种药物会帮助他们毫不费劲地减掉脂肪。不过，澳大利亚莫纳什大学生理学家Michael Cowley介绍说，这种兴奋早已消退。“它并未兑现我们所希望的神奇疗法的承诺。”那么，到底发生了什么？

　　当人们拥有足够的储备能量时，由脂肪细胞分泌的瘦素会“通知”大脑减少食欲。1994年，纽约洛克菲勒大学分子遗传学家Jeffrey Friedman和同事发现，瘦素在变得极其肥胖的突变小鼠体内是缺失的。次年，Friedman团队和另外两个小组在《科学》杂志上报告称，注射该激素能改变小鼠的体型，其中一些小鼠仅在1个多月的时间里便减掉了约40%的体重。

　　瘦身小鼠及其肥胖同类靠在一起的照片和很多新闻文章充斥报端，成为对瘦素影响力的戏剧性证明。如今，Friedman表示，这些照片可能还扭曲了公众对这种激素潜力的期望。“你让一只肥胖小鼠变得苗条，人们便会假定这适用于每个人。”

　　研究人员也作出了这个假设。“当时，所有证据都表明，它会成为一种针对肥胖症的治疗方法。”密歇根大学医学院分子生物学家Martin Myers表示，“但当时我们对瘦素的了解并不像现在这么充分。”如今，研究人员发现，和突变小鼠不同，很多肥胖的人会产生足够的瘦素，但出于某些原因，对瘦素并不敏感。一些临床试验证实，接受了额外瘦素的肥胖症患者通常只能减掉几公斤的体重。

　　这是否让瘦素成为一种令人失望之物？在瘦素华丽亮相的20多年后，研究人员仍将其视为科学的“富矿带”，因为“它是帮助我们阐明大脑如何调控食欲的‘钥匙’”。Friedman表示，这种激素已经拯救了生命。在全世界，有少数人和他的肥胖小鼠一样，携带阻止其身体产生瘦素的突变。注射一种人工合成的瘦素，能逆转他们的病态肥胖并且抑制糖尿病。此外，美国食品和药品监督管理局（FDA）已批准将合成瘦素用于治疗某些类型的脂肪代谢障碍。

　　肌骨素展现出弱点

　　在约翰斯·霍普金斯大学医学院分子生物学家Se-Jin Lee的实验室里，啮齿类动物看上去像是从笼子中溜出来，正在健身房消磨时光。它们拥有粗壮的腿、结实的肩膀和巨大的颚肌，从而使普通小鼠看上去比平时要懦弱很多。Lee表示，从他看见这些小鼠的第一分钟起，就知道它们不同寻常。

　　Lee和同事通过令肌肉生长抑制素蛋白基因失活，创造了这些啮齿类动物。肌肉生长抑制素蛋白通过控制肌肉纤维的数量和大小抑制肌肉生长。当这些动物在1997年公开亮相时，引发了一股药物研发的热潮。这些药物将靶向肌肉生长抑制素，并且可能为患有诸如肌肉萎缩症、癌症等疾病的人群重建肌肉。过去10年间，至少十几项临床试验让阻止肌肉生长抑制素的潜在分子接受了考验。不过，Lee介绍说，“迄今为止，还没有试验表现出明显的临床效果。”

　　首个失败的药物是由惠氏公司研发的MYO-029抗体。该药物能和肌肉生长抑制素螯合，并令其失活。另一种阻止肌肉生长抑制素的药物表现出稍微好一点的前景，令患有杜兴氏肌肉营养不良症的男孩体重出现略微增加。不过，一些患者的鼻子或者牙龈开始出血，从而促使开展此项试验的加速子制药公司停止了试验。

　　不屈不挠的制药公司开始了其他3项相关试验。不过，明尼苏达州罗切斯特梅奥医学中心肌肉生理学家Nathan LeBrasseur表示，它们可能瞄准了错误的方向。“肌肉萎缩症患者的肌肉细胞结构已经受损”，而阻止肌肉生长抑制素可能不会克服这一缺陷。他同时表示，这种策略或许对诸如恶病质、肌少症等消耗性疾病更加有用。