绝处逢生，CAR-T细胞免疫治疗初探

　　2016年10月05日讯 癌症免疫治疗被许多人视为攻克癌症的希望，其中的CAR-T免疫细胞治疗近年来在国际上相当热门。科技部《国家重点研发计划（慢病）》及2017年科技部《精准医学研究”重点专项》，都明确将基因修饰细胞免疫治疗列为个性化肿瘤治疗重点专项进行研究。

　　然而，CAR-T免疫细胞治疗在国内的发展并非一帆风顺。“魏则西事件”之后国家取消了免疫细胞治疗等第三类医疗技术的临床应用准入审批，意味着这类疗法目前只能开展临床研究。虽然CAR-T与“魏则西事件”中所用的技术并不相同，但它作为一种细胞免疫治疗也深受波及。

　　在2016CSCO年会上我们看到，CAR-T技术在临床试验中取得了相当亮眼的成绩。在放疗、化疗等传统抗癌手段无能为力的时候，这种技术为患者带来了绝处逢生的希望。

　　CAR-T免疫细胞治疗成效显著

　　嵌合抗原受体T细胞技术（CAR-T）是近年来国际上特别热的一种癌症免疫疗法。这种疗法主要是收集患者血液中的T细胞，通过改造使其表达细胞表面蛋白CAR，由此识别癌细胞表面的特异性分子。这些经过改造的T细胞输回患者血液之后，能够靶标和杀死癌细胞。CAR T细胞疗法在临床试验中能够显著改善血癌患者的病情，包括无药可治的晚期白血病和淋巴瘤。目前应用较多的是白血病、淋巴瘤、黑色素瘤、脑胶质瘤等恶性肿瘤。

　　2016CSCO年会召开了第四届中国抗淋巴瘤联盟学术会议。通过这次会议我们看到，费城儿童医院的CAR-T免疫细胞治疗（CTL019细胞治疗）取得了令人鼓舞的成绩。这些细胞在体内大量扩增，具有持久的抗肿瘤活性，在儿童及成人ALL患者中实现了完全缓解。该院的最新数据显示，急性淋巴细胞白血病（ALL）患者1年完全缓解（CR）率为93%，总生存率为79%。这个治疗被美国FDA称之为“突破性治疗”，II期全球多中心临床试验正在进行中。

　　在CAR-T细胞免疫治疗技术专场上，第二军医大学长海医院血液内科主任杨建民展示了他们与吉凯基因共同开展的CAR-T临床研究。该团队用CD19-CAR-T细胞对难治复发性白血病患者进行了治疗，这些患者都已经到了化疗无法医治的地步。研究数据表明，14例患者的病情得到了不同程度的控制，其中12例急性淋巴细胞白血病患者完全缓解（CR），2例淋巴瘤患者症状稳定（SD），至今无一例病人出现严重并发症而死亡。“认真、仔细、谨慎的甄选病人，CAR-T治疗就能获得很好的效果，”杨建民主任表示，他是我国最早开始接触CAR-T细胞免疫疗法的临床医生之一。

　　CAR-T免疫细胞治疗怎么做

　　据杨建民主任介绍，CAR-T治疗流程可以分为两个部分，首先医生们会采集患者或供体的外周血淋巴细胞（PBMC），然后在体外活化淋巴细胞，向其中转导CAR基因，并进行淋巴细胞扩增。在这些CAR-T细胞回输到患者体内之前，患者需要通过化疗清除淋巴细胞，这同时也能清除患者的肿瘤负荷。

　　与其他治疗方法相同的是，CAR-T治疗也存在一定的副作用。在CAR-T治疗过程中，细胞因子释放综合征CRS是不可避免的，杨建民主任介绍到。不过使用适当的药物（比如tocilizumab）可以有效解决这个问题。淋巴细胞清除会造成B细胞缺乏和免疫力低下，患者只需补充适量丙球即可。CAR-T还可能会引发脑病，但其中的机制尚不明确。“目前长海医院对CAR-T的使用原则是，当其他疗法都不起效的时候再试试CAR-T，”杨建民主任说。

　　CAR-T治疗向实体瘤进军

　　虽然CAR-T对血液肿瘤有比较好的疗效，但该技术治疗实体瘤的潜力一直没有得到完全开发。杨建民主任指出，目前还缺乏特异性的实体肿瘤靶标。而且实体肿瘤具有免疫抑制的微环境，可能会限制CAR-T治疗的效果。如何将修饰T细胞送入肿瘤并使其拥有持久活性，也是一个亟待解决的问题。

　　“找到治疗靶点是发展CAR-T疗法的关键，”吉凯基因的袁纪军博士指出。为此，吉凯基因正在与临床医生们联合开发新的CARs靶标。据介绍，某院士实验室已经在胃癌中发现了适合CAR-T治疗的全新靶点。他们正在和吉凯基因合作，共同进行后续的研发工作。研究显示，这种糖基化的膜蛋白可以成为高特异性、高选择性的胃癌靶标，针对该蛋白的CAR-T治疗在临床前实验中表现出了很好的治疗效果。该团队已经为其申请了一系列专利。

　　如何确保CAR-T的安全性

　　从CAR-T免疫细胞治疗的具体程序来看，这种疗法的安全性主要涉及两个方面。CAR-T临床治疗方案的制定取决于临床医生：医生需要根据患者自身条件判断其是否适合CAR-T疗法，为患者量身定制治疗前的预处理方案，控制合适的治疗剂量，正确处理治疗引发的不同反应。由此可见，患者就医时选择一家有资质有实力的正规医院是至关重要的一件事。

　　CAR-T治疗需要用到基因工程改造的细胞，这些细胞的安全性要如何保障呢？据了解，生物技术行业协会正在就细胞免疫治疗制剂的质控标准征求意见稿。作为该产业的领头羊，吉凯基因参照美国FDA基因治疗相关产品的质控标准对自己的产品进行严格把关。该公司投资数千万元在上海张江建立了占地1200平方米、符合国际标准的GMP级生产基地。公司负责人也呼吁国家尽快出台相关的规定和标准，针对不同生产阶段进行严密监控。

　　CAR-T免疫细胞治疗的未来

　　我们通过CAR-T细胞免疫治疗技术专场了解到，CAR-T免疫细胞治疗有望成为临床上使用的限制类医疗技术。限制类医疗技术是指有一定治疗风险和技术难度，需要技术资质的医疗技术。

　　不过，现有的实验室CAR-T细胞制备技术无法满足未来临床应用的需求。CAR-T细胞平均制备时间目前需要10天，制备环境要求高，技术要求高，制备量小。为此，吉凯基因用近两年时间联合12家企业共同开发了计算机辅助的制备系统，将于2017年推向临床机构。这种计算机辅助的全封闭制备系统可以全程自动记录，对制备人员技术要求低，可以实现1人多机管理，满足临床治疗的无菌要求。

　　在2016 CSCO学术年会上，越来越多的临床试验证实了CAR-T细胞免疫治疗的效力。临床医生和生物技术公司也在不断推动CAR-T细胞免疫治疗走向临床应用。相信2017年国家和业内会出台一系列相关标准，实现细胞免疫治疗的规范化管理，让这种技术能够帮助更多患者绝处逢生。