Cell：重大突破！新分子有效清除肝脏和血液中的脂肪

　　2016年10月08日讯 在一项新的研究中，来自德国亥姆霍兹慕尼黑中心和慕尼黑工业大学的研究人员开发出一种“巧妙的”药物来安全地清除肝脏中的脂肪和阻止血管发生堵塞。就好比是特洛伊木马一样，这种药物利用一种诡计进入肝脏中：它使用一种被称作胰高血糖素的胰腺激素作为运转工具来运送甲状腺激素T3到肝脏中，同时让它远离其他的器官，因而改善胆固醇和脂质代谢，同时避免甲状腺激素产生的典型副作用。相关研究结果于2016年10月6日在线发表在Cell期刊上，论文标题为“Chemical Hybridization of Glucagon and Thyroid Hormone Optimizes Therapeutic Impact for Metabolic Disease”。

　　肥胖和糖尿病持续上升代表着我们的社会所面临的一个重大的负担。脂肪肝和动脉粥样硬化是这些代谢疾病常见的后果，但是开发一种高效且又安全的能够逆转肥胖、胰岛素抵抗性、脂肪肝和动脉粥样硬化的药物仍然是全球头等的一项重大的科学挑战。

　　在这项新的研究中，由代谢专家Matthias Tsch?p（亥姆霍兹慕尼黑中心/慕尼黑工业大学）、Richard diMarchi（美国印第安纳大学）和Timo Müller（亥姆霍兹慕尼黑中心）领导的一个国际小组报道利用胰高血糖素进行肝脏特异性的甲状腺激素T3运送会阻止肥胖、葡萄糖耐受不良、脂肪肝和动脉粥样硬化，同时不会给其他的组织带来副作用。论文共同第一作者Brian Finan说，“尽管几个世纪以来，人们就已知道T3能够降低胆固醇，但是迄今为止，它的有害影响（特别是对骨骼和心血管系统）限制了它的医学应用。”

　　迈向未来的精准医疗

　　论文共同第一作者Christoffer Clemmensen说，“我们的诡计的一部分在于我们使用胰高血糖素将甲状腺激素仅仅运送到携带胰高血糖素受体的细胞中。鉴于肝脏中存在大量的胰高血糖素受体，我们的分子让甲状腺激素集中作用于肝脏中，同时让它远离它可能会产生有害作用的地方。”

　　diMarchi说，“下一个任务就是观察这种候选药物在临床研究中是否将达到同样的靶组织选择性水平。如果这种分子在人体内表现出同样的疗效和安全性，那么这种特定的‘巧妙的’药物设计可能确实有望实现代谢精准医疗。”

　　Matthias Tsch?p和Richard DiMarchi在2015年已报道开发出一种有效地阻止肥胖和胰岛素抵抗性的单个激素三重激动剂，并对它进行了评估。在另一项研究中，这些科学家已证实靶向运输雌激素仅仅到表达GLP-1受体的细胞中，因而通过将雌激素的作用仅仅集中到下丘脑和胰腺中而改善体内代谢。

　　这种新开发出的glucagon/T3分子将T3选择性地运送到肝脏中，因而在几天内安全地改善饮食诱导的肥胖小鼠体内的胆固醇代谢。这种分子进一步地降低体重，阻止非酒精性脂肪肝，并改善葡萄糖代谢，同时不会产生T3给心脏和骨骼带来的有害影响。显著的是，这种分子不能够改善仅肝脏中缺乏胰高血糖素受体或者缺乏甲状腺受体的小鼠体内的代谢，这就证实这种新分子的肝脏特异性信号的特异性。