去泛素化效应负向调控天然免疫信号

　　模式识别受体包括多种类型：toll样受体（toll like receptor），这一类受体主要嵌于细胞膜与胞内体中；RIG like receptor，这类受体存在于胞浆中；最近刚发现的胞浆DNA受体，也存在于胞浆中。模式识别受体能够引发炎症反应，诱导I型干扰素的释放，然而，如果这一信号失去控制的话，将会引发更加严重的炎症以及自身免疫病。因此，为了保证天然免疫反应能够有效针对外源微生物，同时避免了自体物质引发的炎症反应，该信号必须受到严格的调控。

　　泛素是一类长达76个氨基酸的短肽，在泛素连接酶的催化作用下，各类蛋白质将被泛素化引发信号的传递。根据泛素的数量不同，泛素化的方式可以分为单泛素化（mono-ubquitination）、多泛素化（poly-ubiquitinatin）。泛素的链接方式有多种：多个泛素之间可以通过其内部的7个赖氨酸（K）中的任意一个进行连接，也可以首尾相连（即线性泛素化连接）。其中研究最多的一类是48位的泛素化连接，该形式的泛素化能够启动蛋白酶体的降解反应；另外一类是63位的泛素化连接，能够活化部分蛋白进行信号的传递。与此相对应，细胞内还有一系列的去泛素化酶可以用于消除已经被泛素化蛋白上的泛素标签。去泛素化过程用于调控信号的开闭。

　　在最近的一项研究中，来自瑞典的Umea大学的Nelson O. Gekara研究组发现此前研究的核酸组蛋白特异性去泛素化酶MYSM1同时参与了天然免疫反应的信号传递过程。相关结果发表在最近一期的《immunity》杂志上。

　　首先，为了研究天然免疫反应中泛素化现象的作用，作者们利用shRNA对RAW264.7细胞系（一类小鼠巨噬细胞系）进行逐个抑制。结果显示，当MYSM1蛋白被抑制之后，LPS刺激状态下各类炎性分子的表达量都比对照组有明显提升。另外，作者比较了野生型小鼠与MYSM1蛋白缺失突变体小鼠在病毒感染过程中的免疫反应差异。结果显示，在MYSM1缺失之后，小鼠在受VSV感染时能够产生更强的炎症反应，同时小鼠对VSV的抵抗力也明显提高。该结果说明MYSM1负向调控了天然免疫的信号传递过程。

　　为了研究这一现象背后的分子机制，作者进行了一系列的生化研究。他们通过匀浆分离亚细胞组分的手段以及同位素标记的实验证明：在未刺激状态下，MYSM1蛋白主要分布于细胞核附近，而在受到刺激时，该蛋白扩散到胞浆中，并且该蛋白能够快速的合成与降解。

　　之后，通过免疫共沉淀的手段，作者发现MYSM1能够特异性地与TRAF3以及TRAF6相互结合，并且能够促进后两者的去泛素化。通过比较野生型小鼠与突变体小鼠，作者也证明了在MYSM1缺失的情况下上述两蛋白在受到外源刺激时泛素化的水平明显提高。以上结果表明MYSM1的确参与了天然免疫的负向调控过程，并且特异性地抑制TRAF3与TRAF6的活性。

　　最终，通过体内实验，作者通过小鼠体内模型发现：在MYSM1缺失的条件下，小鼠能够产生更为强烈的炎性反应，系统性休克症状加强（自身免疫症状），而对病毒复制的抵抗力增加（外源性感染）。