又一跨国巨头心血管药失败！

　　CETP抑制剂——大咖就剩个默沙东

　　曾经，多个跨国巨头都对其在研的CETP抑制剂抱有极高的期望，包括辉瑞、罗氏等。

　　在这条路上，最早停下来的跨国巨头是辉瑞，2006年末时，他们发现投资了8亿美元、研发管线上最大的希望血脂调节剂Torcetrapib在关键性的试验中被发现可能增加患者死亡和心血管事件的风险，于是，只能中止了这一CETP抑制剂药物的开发。

　　随后，多家公司跟随辉瑞停下了脚步。

　　当时，罗氏还在坚持。但这个坚持也仅多撑了几年，2012年5月，罗氏在对Dalcetrapib的III期试验进行中期评估，发现其在提高HDL-C方面缺乏疗效，最终放弃此药的开发。

　　而在当年的美国心脏协会年会上，罗氏公布数据，解释当初放弃Dalcetrapib的原因时，礼来的高级医学总监 Jeffrey Reismeyer还嘲笑它们（罗氏和辉瑞）“只不过是 CETP 的弱抑制剂”，而礼来的Evacetrapib则是“强抑制剂”。

　　当时，他坚信自己不会重蹈失败者的覆辙。但三年后，礼来根据一个独立数据监察委员会的建议停止Evacetrapib的研究，该委员会称这款药物没有充分的疗效。

　　于是，默沙东的Anacetrapib成为目前跨国巨头中仅存的一款 CETP 抑制剂，该候选药物正在进行一项后期试验，试验结果有望于 2017 年获得。在这之前的中期研究中，默沙东的这款药物使 HDL 水平大幅升高到 138%，同时使 LDL 降低 40%。

　　但目前这类药物最大的问题是能否安全地降低死亡、心脏病发作及中风——特别是礼来的Evacetrapib失败后，默沙东的Anacetrapib将背负更大的压力。

　　不过，回顾默沙东看着对手们一个个倒在CETP 抑制剂这条路上时，他的态度一直是谨慎小心的，他们也采取了分步走的策略，一步步小心验证Anacetrapib的安全性及疗效。

　　虽然，跨国巨头中默沙东的Anacetrapib目前硕果仅存，但还有一些小型公司并没有放弃这个靶点。去年就有消息称荷兰一家小型生物科技公司的CETP 抑制剂在2b期研究中获得了成功，获得在此道路上继续前行的资格。

　　p38 MAP激酶抑制剂——毁人不倦

　　p38MAP激酶是细胞内重要的激酶，p38有p38α、p38β、p38γ、p38δ四种亚型，可以由细胞外的多种应激包括紫外线、放射线、热休克、炎症因子、特定抗原及其他应激反应活化。许多药企试图开发p38MAP激酶抑制剂，不过更多的是用于关节炎，少数用于COPD以及心脏病。

　　不过，目前绝大多数企业都以失败告终，包括GSK。

　　而且，GSK并不是第一次倒在p38抑制剂这条路上，更早之前，其一个用于治疗关节炎和COPD的p38MAPK抑制剂dilmapimod因为疗效不明显，已经停在了II期临床。

　　至于Losmapimod这个用于心脏病的p38MAP激酶抑制剂早在II期临床时就没有达到主要终点（CRP和troponin浓度变化），所以它的III期失败似乎并不让人惊讶。

　　这些年失败的p38MAP激酶抑制剂（表格实在太长，只列举部分）

　　这个靶点失败的案例实在太多了，那个“终止”“退出”“无进展”的候选药物名单已经接近120个。有人直接称其为“毁人不倦的靶点”，因为它有着非常诱人的临床前和生物学，但往往在投入巨资和时间后，才发现一无所获。

　　不知道目前所剩不多的这几个候选药物，有多少能坚持到最后？