皮质旁骨肉瘤靶向药有哪些 骨肉瘤的发病机制是什么

一、骨肉瘤的发病机制

　　本病的发病机制还不很清楚。它的组织学特点是增生的梭形肿瘤细胞直接产生骨样基质或不成熟骨。但其发型不同，组织学特点也不同。本文已在概述中描述。

　　骨肉瘤来源于原始祖细胞，这种细胞有多潜能的特征，可以分化为骨、软骨及纤维，因此骨肉瘤中除有恶性骨母细胞外，还有软骨母细胞及成纤维细胞分化。根据这3种细胞成分的多少，中心型骨肉瘤可以分为骨母细胞型(成骨型)、软骨母细胞型(成软骨型)及成纤维细胞型(成纤维型)。

　　1.肉眼所见 肿瘤发生在髓腔并在髓腔内扩张和破坏与穿破骨皮质进入软组织。肿瘤因发生部位不同而形状不一，肿瘤切面可因细胞成分不同而色彩及质地各异，灰白色、质软、鱼肉样，蓝白色、质脆、软骨样，灰白色、质韧、橡皮样和坚如象牙的瘤骨，坏死及出血区为灰黄色和红褐色分布在肿瘤之间。肿瘤偏于某侧被穿破的骨皮质无膨胀，骨膜被掀起可见三角形骨膜反应。

　　2.光镜所见 肿瘤细胞梭形、多角形、圆形，细胞间变明显，细胞大小不一，形态各异，细胞核大，核仁明显，常见病理核分裂，在分化较好的地方可以见到肿瘤细胞的直接形成肿瘤性骨及骨样组织，呈粉染均质条索状及小片状，肿瘤越成熟形成的骨及骨样组织越多，有时还可见到破骨细胞型巨细胞及出血和坏死区。

　　(1)骨母细胞型：主要由具有明显异型性的恶性骨母细胞组成，形成较多的肿瘤性骨及骨样组织，细胞的分化程度不一，有的分化比较成熟，异型性不明显，形成瘤骨较多，有的则分化较差，瘤细胞异型性十分明显，核分裂易见，形成肿瘤性骨及骨样组织少。

　　(2)软骨母细胞型：肿瘤组织中除骨母细胞外，半数为软骨肉瘤结构，同时可以见到肿瘤细胞直接形成肿瘤性骨及骨样组织。

　　(3)成纤维细胞型：肿瘤细胞梭形，排列成车辐状，其间可见肿瘤细胞直接形成肿瘤性骨及骨样组织。

　　以上3型往往混合存在，目前称以上3型为传统型。

　　3.电镜观察 由5种细胞组成，最基本的是恶性成骨细胞，其次为成软骨细胞、成纤维细胞、肌纤维母细胞及不分化细胞。除5种细胞外还有肿瘤性骨样组织。

二、骨肉瘤的症状有哪些呢

　　临床表现

　　疼痛为早期症状，可发生在肿瘤出现以前，起初为间断性疼痛，渐转为持续性剧烈疼痛，尤以夜间为甚。恶性大的肿瘤疼痛发生较早且较剧烈，常有局部创伤史。骨端近关节处肿瘤大，硬度不一，有压痛，局部温度高，静脉扩张，有时可摸出搏动，可有病理骨折。全身健康逐渐下降至衰竭，多数病人在一年内有肺部转移。骨肉瘤晚期患者死前症状啥样?临床上对青少年有近膝关节的骨端疼痛，肿胀等应认真检查，根据病史、体征及X线片表现，大多可以诊断，必要时作活体组织检查。应注意与下述病变鉴别：骨化肌炎、掌骨和跖骨结核性骨炎(此处骨肉瘤极少发生)，慢性骨髓炎、骨囊肿与巨细胞瘤等。骨肉瘤晚期可出现发热，食欲减退，消瘦等全身症状。局部常表现为固定性，持续性及逐渐加重的疼痛，以及局部包块，有明显的夜间痛，易发生病理性骨折。肿块弥漫性肿胀，压痛，边界不清楚，皮温升高，浅静脉怒张，常影响邻近的关节。

　　X线片表现

　　骨质致密度不一。有不规则的破坏，表面模糊，界限不清，病变多起于骺端，因肿瘤生长及骨膜反应高起形成考德曼氏三角，有与骨干垂直方向的放射形骨针。

三、骨肉瘤如何治疗

　　1.活检

　　有了明确的组织学诊断，才能确定治疗方案。术前活检非常重要，是手术治疗的一部分，应由有经验的医生进行，因为不恰当的活检可以丧失保留肢体的机会。针吸活检有很少污染和危险性小的优点，其诊断阳性率在有经验的医院可高达80%以上。针吸活检失败应尽早做切开活检，切开活检的切口通常是纵形的，可在外科切除肿瘤时一并被切除。

　　2.化疗

　　化疗是成骨肉瘤的重要辅助治疗，大剂量多种药物联合应用的化疗可对肿瘤局部进行杀伤，术前化疗(新辅助化疗)可使瘤细胞坏死，瘤体缩小，反应区的水肿和新生的肿瘤性血管消失，使肿瘤钙化界限变清楚。临床上病人疼痛减轻或消失，肿块变小，关节活动度增大，AKP可降至正常。

　　大剂量化疗也是骨肉瘤全身性治疗有效方法，化疗可杀灭肺内和全身的微小转移灶。这种治疗应早期进行。微小病灶比大的肿瘤对化疗敏感。辅助化疗可以使肺内肿瘤数量较少和推迟出现。肺转移的病人延长生存期的关键是完全切除转移，化疗可促进整个疾病的根治，增加治愈率。国外20%～40%的病人可以经过多种途径治疗而治愈。

　　如果新辅助化疗不能达到肿瘤坏死，推迟手术治疗将影响生存率。因为化疗无效时，肿瘤将继续在繁殖期，肺的微小病灶将发展。化疗有效时推迟肿瘤的根治性手术不会危及生存率。术前化疗可以增加肢体抢救的成功率，因此说术前化疗对准备肢体抢救的病人来说是安全有益的。术前化疗的效果可以预示治愈率。由于化疗的成功进行才使得骨肉瘤的病人不但提高了生存率，而且保留了肢体并具有一定的关节功能。

　　利用顺铂(DDP)、多柔比星(ADR)、甲氨蝶呤-四氢叶酸(MTX-CF)、BCD、异磷酰胺(IFO)、环磷酰胺(CTX)等在1982～1988年国外有许多作者采用术前术后的化疗治疗成骨肉瘤，其无转移生存率为42%～89%。随诊5年以上者，Jaffe(1988)无转移生存率为56%，Takada(1986)为56%，Rossen(1982，1985，1986)为77%。

　　利用上述药物也有许多作者在1982～1988年采用术后化疗对骨肉瘤进行治疗，并报道了结果，无转移生存率在24%～65%，随诊5年以上者，法国骨肿瘤研究小组(1988)无转移生存率为41%(随诊70个月)，Gasparin(1987)为45%，随诊84～132个月。

　　3.骨肉瘤的保肢治疗

　　(1)手术方案的确立决定于对病人的各种资料的评估：①可通过X线片、CT、MRI、X线胸片和骨扫描及DSA进行外科分期和血运情况的估价。②通过新辅助化疗前后各种检查资料的比较，评估肿瘤的生物学行为和化疗能否控制的情况。③若病人要求保肢，还应评估肿瘤能否安全地进行广泛性局部切除，各种重建与软组织修复如皮瓣移植等。

　　(2)重建材料的选择：重建材料的选择依医生的经验、习惯和客观条件决定，如年轻病人瘤骨壳较完整且有一定强度者，可采用灭活再植瘤骨壳和骨水泥填充加固;也可选用低温骨库保存的异体骨进行移植，但应向病人交代容易出现异体骨反应而使保肢失败;年长者可选用人工关节置换。

　　(3)软组织修复：软组织修复最为重要，应尽量减少伤口感染，皮缘与皮瓣坏死，这些都能导致保肢失败。

　　(4)肺转移：有肺转移者，新辅助化疗能控制转移灶的生长，胸外科能做转移灶的外科切除的也可对原发肿瘤行保肢治疗。

　　(5)股骨中下段巨大肿瘤：可保留神经血管对肿瘤行阶段性截除，将小腿旋转180°上移再植，用小腿代替大腿，踝关节代替膝关节。用前足穿戴小腿假肢负重走路，而且有一定活动度的膝关节功能。

　　(6)膝部肿瘤的软组织修复：腓肠肌肌皮瓣、背阔肌游离皮瓣的移植能使我们有可能将先前可能施行截肢的病人进行肢体抢救手术，特别是胫骨近端的大的病变。

　　(7)肱骨近端病变：可采用单纯近端肱骨的广泛切除，当病变靠近关节面时，可采用连同肩胛盂的肱骨大块切除。重建方法因人而异，年轻人需要无痛、稳定可考虑肩关节融合，老年人可考虑做连枷肩。肱骨近端巨大肿瘤只要神经血管束未被侵犯，便可采用Tikhoff-Linberg手术，这种手术可保留手及肘的功能，明显优于截肢。

　　(8)近端股骨广泛切除：较为困难，保肢的重建可采用人工假体或异体骨人工假体复合物进行重建。

　　(9)脊柱骨肉瘤：少见，国外文献报道反复外科切除和大剂量辅助化疗与放疗可延长病人的生存期，个别病人可以治愈。

　　(10)对化疗敏感的骨盆成骨肉瘤：可行骨盆广泛性切除，灭活再植、人工全髋关节移植术。

　　4.截肢术

　　对于就医较晚，无力进行化疗的病人，为了解除痛苦，延长生存期，截肢术仍然是较好的治疗方法。通常术前也应做较短疗程的化疗，术后2周继续化疗。

　　5.其他治疗

　　各种生物治疗的应用时冷时热，呈波浪式前进，其疗效悲观与乐观的说法都是不实际的。中医中药治疗可有增强免疫力，减少放、化疗毒性的作用。

四、治疗骨肉瘤的靶向药

　　近年来，抗肿瘤靶向药物作为新的治疗手段，成功地应用于多种类型肿瘤的治疗当中。传统细胞毒化疗药物主要通过抑制细胞分裂产生抗肿瘤作用。抗肿瘤靶向药物则通过干扰肿瘤发展及其生长所必需的特定蛋白而阻滞肿瘤细胞增殖，虽然在这些蛋白中也可能存在于正常组织，但在肿瘤中却多已变异或呈过度表达状态。抗肿瘤靶向药物可简单分为单克隆抗体和小分子抑制剂两大类。河南省肿瘤医院骨与软组织科姚伟涛

　　而靶向药物的靶点蛋白可以是细胞分化群表面标志物(如CD20)或生长因子相关蛋白(如表皮生长因子受体(EGFR)、血管内皮生长因子(VEGF)、表皮生长因子受体-2(EGFR-2)等。这些靶点可以多种方式抑制肿瘤细胞，包括通过结合和中和其配基(如能结合至细胞上特定受体位置的分子)、占据受体结合位置(进而阻止配基结合)、阻滞肿瘤细胞内的受体信号传导或干扰下游胞内分子等。例如，针对EGFR靶点的单克隆抗体及小分子酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)都可以通过调整细胞水平的凋亡相关蛋白，而增强细胞凋亡过程，且这两类药物都已成熟地应用于临床。

　　靶向药物既可单药使用也可与化疗联合，除针对个别病种的个别药物外，短期疗效一般不及化疗，但临床受益率高，副作用也较化疗轻，耐受性好。目前已有多种药物应用于STS的治疗，美国国家综合癌症网络(NCCN)指南也推荐部分药物用于STS的治疗。

　　伊马替尼)：伊马替尼是酪氨酸激酶抑制剂，可特异性抑制Bcr-Abl、KIT、FMS(receptorforcolonystimulatingfactor1)、ARG(ABL-relatedgene)、血小板源性生长因子受体α(PDGFRα)和PDGFRβ等基因，最早应用于STS的分子靶向治疗，疗效也最为确切。美国食品药品管理局(FDA)于2001年5月和2002年2月分别批准伊马替尼治疗Bcr-Abl基因错位的慢性粒细胞白血病(CML)和胃肠道间质瘤(GIST)。

　　在GIST患者的系统治疗中使用伊马替尼，目前已较为成熟，可用于术前、术后辅助治疗及转移、无法切除的GIST者。隆突性皮肤纤维肉瘤可发生PDGFRβ基因的重排，在隆突性皮肤纤维肉瘤的新辅助治疗中伊马替尼有潜在的活性。治疗前采用细胞遗传学分析等手段进行靶标检测，发现伊马替尼对隆突性皮肤纤维肉瘤的疗效与肿瘤组织的t(17，22)和22q13易位有关，具有t(17，22)异常者的疗效优于不具有者，部分患者近期疗效取得完全缓解(completeresponse，CR)。因此，美国FDA批准了伊马替尼治疗隆突性皮肤纤维肉瘤，可用于不可切除、复发和(或)转移性隆突性皮肤纤维肉瘤的治疗。

　　此外，2012年美国NCCN指南也指出伊马替尼可用于治疗不可切除的韧带样纤维瘤及难治复发性绒毛结节性滑膜炎/腱鞘滑膜性巨细胞肿瘤。近年来有个案报道，伊马替尼可改善难治性色素沉着绒毛结节性滑膜炎的症状和影像学表现。

　　贝伐单抗(avastin)：贝伐单抗是一种重组人源化单克隆抗体，包含了93%的人类IGg片段和7%的鼠源结构，其轻链可变区由鼠源部分组成，可以特异性结合VEGF，阻碍其与内皮细胞表面的受体结合，抑制其生物学活性，减少新生血管形成，进而达到抑制肿瘤生长的目的。此外，贝伐单抗的抗肿瘤活性还可通过影响肿瘤脉管系统、组织间隙压和血管通透性，来促进化疗药物到达肿瘤细胞。该药于2004年2月首次获美国FDA批准上市，商品名为Avastin。

　　其在临床上常与标准化疗方案联用，用于治疗结/直肠癌、肾细胞癌、前列腺癌、乳腺癌、非小细胞肺癌等，一般不单独使用。D’Adamo等报道，17例转移性STS患者在使用阿霉素(75mg/m2)治疗失败后，使用贝伐单抗(15mg/kg，每3周1次)，2例(12%)获部分缓解(PR)，11例(65%)稳定(SD)。Park等则联合应用替莫唑胺和贝伐单抗(5mg/kg，第8天和第22天给药，每4周为1个周期)治疗无法手术的孤立性纤维瘤和血管外皮瘤患者14例，中位随访34个月后，PR11例，起效的中位时间为2.5个月，SD2例。上述报道提示，存在通过抑制肿瘤血管治疗STS的可能。

　　索拉非尼(sorafenib)：索拉非尼是一种多位点激酶抑制剂，具有抑制肿瘤细胞复制及肿瘤血管生成的作用。索拉非尼最初被认为具有抑制Raf激酶的作用，随后又发现该药也能够抑制血管内皮生长因子、血小板衍生生长因子β受体、类FMS酪氨酸激酶、c-Kit蛋白以及RET受体酪氨酸激酶。由此可见，索拉非尼具有双重抗肿瘤效应，一方面，它可以通过抑制RAF/MEK/ERK信号传导通路，直接抑制肿瘤生长;另一方面，它又可通过抑制VEGFR和PDGFR阻断肿瘤新生血管的形成，间接抑制肿瘤细胞的生长。Maki等用索拉非尼(400mg，2次/日)治疗145例STS患者，其中37例晚期血管肉瘤患者中取得CR1例、PR4例、SD21例，中位无进展生存期为3.8个月，中位总生存期为14.9个月。

　　舒尼替尼(sunitinib)：舒尼替尼是一种多靶点小分子酪氨酸激酶抑制剂。2006年1月美国FDA批准其作为晚期肾透明细胞癌的一线药物和胃肠道间质瘤伊马替尼治疗失败后的二线药物。舒尼替尼显示出了治疗多种软组织肿瘤的潜能：Stacchiotti等的研究中，11例转移性孤立性纤维瘤患者接受舒尼替尼37.5mg/天治疗，除1例因严重的皮肤反应而过早停药外，在10例可评价患者中PR6例、SD1例、疾病进展(PD)3例，缓解持续的时间均至少半年;此外，还有研究表明舒尼替尼在腺泡STS、透明细胞肉瘤中显示出抗肿瘤活性;另有研究报道，舒尼替尼治疗腺泡状STS8例中，PR5例、SD1例。目前，NCCN也已推荐舒尼替尼用于血管肉瘤的治疗。

　　帕唑帕尼(pazopanib)：帕唑帕尼是特异性靶向血管生成和肿瘤细胞增殖相关受体的小分子酪氨酸激酶抑制剂，可强效抑制血管内皮生长因子和血小板衍生生长因子受体。II期临床试验发现该药对平滑肌肉瘤和滑膜肉瘤有效。多中心III期随机临床试验进一步证实了其临床效果，治疗组和安慰剂组的无进展生存期分别为4.6个月和1.6个月。虽然总缓解率仅为6%，但67%的患者病情稳定。基于此结果，于2012年4月获美国FDA和欧盟批准用于治疗成人晚期STS。

　　哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)抑制剂：mTOR蛋白在PI3K-Akt-mTOR信号通路中Akt的下游，控制蛋白质合成、血管新生和细胞周期等。mTOR抑制剂，主要包括西罗莫司(temsirolimus)、依维莫司(everolimus)和地磷莫司(ridaforolimus)，可通过抑制mTOR蛋白，抑制肿瘤生长，缩小肿瘤。西罗莫司和依维莫斯已被美国FDA批准治疗晚期肾癌。虽然临床前试验结果显示mTOR信号通路抑制剂对平滑肌肉瘤有治疗价值，但临床试验发现西罗莫司和地磷莫斯对STS无效。

　　II期临床试验证明，地磷莫司治疗216例接受过化疗的平滑肌肉瘤患者，其缓解率仅为1.9%，但能使约30%的患者病情稳定长达至少16周;随后的III期临床试验发现，与安慰剂组相比，地磷莫司用于维持治疗时，其中位无进展生存期仅高出3.1周。因此，可以认为mTOR抑制剂对肉瘤患者无效，尤其是对平滑肌肉瘤的患者，其原因可能是癌细胞对信号通路抑制剂产生了耐受，如肿瘤细胞通过提高胰岛素样生长因子1受体(IGF-1R)和其它生长因子信号传导，抵消了药物的抗增殖活性。II期临床试验报道，mTOR抑制剂与IGF-1R抑制剂联合用药对骨肉瘤有效。

　　克唑替尼(crizotinib)：克唑替尼是一种酪氨酸激酶抑制剂，可以抑制刺激肿瘤生长酶的活性，尤其抑制一种间变性淋巴瘤激酶(ALK)的活性。该药最先被美国FDA批准应用于ALK阳性的晚期非小细胞肺癌的治疗，后有研究证实其对具有ALK易位的炎性肌纤维母细胞瘤具有抗肿瘤活性。目前，该药已被NCCN指南推荐用于肌纤维母细胞瘤的治疗。STS亚型众多、分类复杂，是发生在软组织中，由不同分子遗传特征构成的独立的肿瘤群。探索各种STS发生发展中起关键作用的基因、寻求或采用新的靶向药物治疗也为STS的治疗带来新的契机。迄今肿瘤靶向药物有限的临床研究已经为该类疾病的治疗带来了新的希望，但仍需大规模实验数据的支持。随着不同STS乃至不同亚型特异性的分子标志物的发现，针对不同亚型肿瘤给予不同方案的个体化治疗，必将是未来肿瘤治疗发展的趋势。