肿瘤免疫治疗简史是什么 肿瘤可以免疫治疗吗

一、肿瘤免疫治疗是真的吗

　　正常情况下，免疫系统可以识别并清除肿瘤微环境中的肿瘤细胞，但为了生存和生长，肿瘤细胞能够采用不同策略，使人体的免疫系统受到抑制，不能正常的杀伤肿瘤细胞，从而在抗肿瘤免疫应答的各阶段得以幸存。[1-2] 肿瘤细胞的上述特征被称为免疫逃逸，为了更好地理解肿瘤免疫的多环节、多步骤的复杂性，陈和提出了肿瘤-免疫循环的概念。肿瘤-免疫循环分为以下七个环节：1、肿瘤抗原释放;2、肿瘤抗原呈递;3、启动和激活效应性T细胞;4、T细胞向肿瘤组织迁移;5、肿瘤组织T细胞浸润;6、T细胞识别肿瘤细胞;7、清除肿瘤细胞。这些环节任何地方出现异常均可以导致抗肿瘤-免疫循环失效，出现免疫逃逸。不同肿瘤可以通过不同环节的异常抑制免疫系统对肿瘤细胞的有效识别和杀伤从而产生免疫耐受，甚至促进肿瘤的发生、发展。

　　肿瘤免疫治疗就是通过重新启动并维持肿瘤-免疫循环，恢复机体正常的抗肿瘤免疫反应，从而控制与清除肿瘤的一种治疗方法。包括单克隆抗体类免疫检查点抑制剂、治疗性抗体、癌症疫苗、细胞治疗和小分子抑制剂等。近几年，肿瘤免疫治疗的好消息不断，目前已在多种肿瘤如黑色素瘤，非小细胞肺癌、肾癌和前列腺癌等实体瘤的治疗中展示出了强大的抗肿瘤活性，多个肿瘤免疫治疗药物已经获得美国FDA(Food and Drug Administration, FDA)批准临床应用。肿瘤免疫治疗由于其卓越的疗效和创新性，在2013年被《科学》杂志评为年度最重要的科学突破)

二、肿瘤免疫治疗的分类有哪些

　　(一)单克隆抗体类免疫检查点(immune checkpoint inhibitor)抑制剂1. PD-1/PD-L1通路与PD-1/PD-L1抑制剂抗程序性死亡蛋白1(programmed death 1, PD-1)抗体是目前研究最多，临床发展最快的一种免疫疗法。PD-1起作用在免疫反应的效应阶段，其表达于活化的T细胞，B细胞及髓系细胞，其有两个配体，即程序性死亡分子配体-1(programmed death ligand 1, PD-L1)和PD-L2。

　　(二)治疗性抗体治疗性抗体是实验室合成设计的能够摧毁肿瘤细胞的抗体，试图通过不同途径来杀伤肿瘤细胞，包括抗体依赖细胞介导的细胞毒作用(antibody-dependent cell-mediated cytotoxity, ADCC)、补体依赖的细胞毒作用(complement-dependent cytotoxity, CDC)和抗体直接诱导细胞凋亡。

　　(三)癌症疫苗癌症疫苗是指将肿瘤抗原以多种形式，如肿瘤细胞、肿瘤相关蛋白或多肽、表达肿瘤抗原的基因等，导入患者体内，克服肿瘤引起的免疫抑制状态，激活患者自身的免疫系统，从而达到控制或清除肿瘤的目的的治疗方法。癌症疫苗可分为预防性疫苗和治疗性疫苗。

　　(四)细胞治疗在没有外界干预的情况下，人体内可以识别肿瘤细胞的T细胞数目非常少，占比不足十万分之一。细胞治疗又称为细胞过继免疫治疗(adoptive T cell transfer, ACT)，是试图通过外界修饰，让普通T细胞成为能够识别肿瘤细胞的T细胞，从而引发对肿瘤细胞的免疫作用。

　　(五)小分子抑制剂肿瘤微环境中有许多免疫抑制分子存在，通过调节这些抑制分子的功能进而改善肿瘤免疫微环境的免疫治疗策略也受到了重视。

　　(六)免疫系统调节剂免疫系统调节剂(Immune system modulators)是最早用于肿瘤免疫治疗的一种手段，通常被称为主动非特异性免疫治疗(active nonspecific immunotherapy)，最早可追索至William Coley在1892年使用链球菌培养物来治疗肉瘤。

三、肿瘤生物标记物的作用是什么

　　肿瘤生物标记物的作用贯串整个肿瘤诊疗过程，从肿瘤风险预测、诊断到治疗方案选择和疗效预测都离不开它。更重要的是，肿瘤生物标记物的发现和应用，使得靶向治疗和免疫治疗成为可能并有效改善疗效。

　　(1) 肿瘤风险预测目前已经发现一些可用于预测肿瘤高危的生物标记物，例如BRCA1/2基因突变阳性的患者乳腺癌和卵巢癌的发病风险更高。

　　(2) 肿瘤诊断虽然肿瘤诊断的金标准仍然是病理检查，肿瘤生物标记物辅助诊断由于其便捷性和无创性也已经逐步普及开来。

　　(3) 预后和治疗预测随着靶向治疗和免疫治疗方法的逐渐成熟，肿瘤生物标记物在治疗和预后预测中展现出了相当的潜力，例如对于某些癌种而言PD-L1的表达越高，疗效越好，但对某些肿瘤，PD-L1的表达不能够预测疗效，仍需探索更好的生物标记物。 尽管如此，目前已有的临床证据足以证明生物标记物在疗效预测方面的潜力，在治疗前进行相关生物标记物的检测，有助于更好的实现精准治疗从而选择最为适合的治疗方案。

　　(4) 预测或监视肿瘤复发生物标记物也可用于预测或监视肿瘤复发，目前在乳腺癌领域已经有较成熟的应用，可用于预测乳腺癌10年内的复发风险。

四、免疫治疗中常见的肿瘤生物标记物有什么

　　免疫治疗中常见或潜在的生物标记物主要与以下几个机制有关：1)肿瘤抗原，能够提示高频突变和新抗原的生物标记物，例如肿瘤突变负荷(TMB)、高度微卫星不稳定(MSI-H)等;2)炎性肿瘤微环境，能够提示炎性表型的生物标记物，例如PD-L1、炎性特征等;3)肿瘤免疫抑制，即除PD-1/CTLA-4以外能够明确肿瘤免疫逃逸的生物标记物，例如Tregs、MDSCs、IDO、LAG-3等;4)宿主环境;5)肠道微生物，能够提示宿主环境特征的生物标记物。

　　(1) PD-L1程序性死亡分子配体-1(PD-L1)是一种细胞表面蛋白，通过与活化的T、B细胞表面的PD-1受体相互作用，使T细胞失活，不再攻击肿瘤细胞。临床试验发现PD-L1的高肿瘤表达与肿瘤侵袭性增加相关，并且死亡风险增加4.5倍; 在肺非鳞癌患者中，PD-L1高表达的患者使用PD-1/PD-L1抑制剂的疗效更优。

　　(2) 肿瘤突变负荷(TMB)肿瘤突变负荷(tumor mutation burden，TMB)指的是一份肿瘤标本中，所评估基因的外显子编码区每兆碱基中发生置换和插入/缺失突变的总数。高TMB肿瘤细胞可能具有更多的新抗原，从而导致肿瘤微环境和外周的抗肿瘤T细胞相应增多，因而可推测高TMB患者对肿瘤免疫治疗产生反应的可能性更高。 但值得注意的是，不同的癌种TMB表达水平不尽相同，某些肿瘤患者的总体TMB水平会更高。

　　(3) 错配修复(MMR)错配修复(mismatch repair，MMR)指的是由纠正DNA复制期间所产生DNA错配的酶组成，预防分裂细胞中的突变成为永久性突变，这一过程涉及4个关键基因MLH1、MSH2、MLH6和PMS2。而在错配修复的过程中，部分情况下可能会出现某一个MMR蛋白缺失，从而导致未能成功检测错误的情况，这种情况便被称为错配修复功能缺失(dMMR)。有时候MMR的异常会引发一系列癌变表型，临床研究发现，MMR基因的突变或可帮助准确预测病人PD-1抑制剂的应答。