神经纤维瘤病做基因检测的原因 什么时候检测最好

一、为何进行神经纤维瘤病的基因检测

　　基因检测是所有遗传性皮肤病的诊断金标准，包括神经纤维瘤病。因此检测对于神经纤维瘤病患者的意义是不言而喻的。主要好处有以下几点：

　　（1）对于婴幼儿多发性咖啡斑进行基因检测，有助于早期确诊或者排除神经纤维瘤病的诊断，从而提早干预或者避免不必要的焦虑。

　　（2）若能进行高通量基因测序，还可以鉴别其他可能与咖啡斑相关的疾病，如结节性硬化症，Legius综合征等。我们曾经就给一个外院一直疑为神经纤维瘤病进行检测，结果是Legius综合征（一种基本上不会长瘤的类1型神经纤维瘤病疾病）。患者解除了心理疑虑和恐惧，并决定和正常人一样生活，不做额外干预。生活质量明显提高

　　（3）基因诊断的确定为神经纤维瘤病的患者，可以为家族中成员提供准确的遗传咨询，即确定告知家族中成员生育后代遗传神经纤维瘤病的概率，明确哪些成员有必要进行产前诊断。

　　（4）进行准确的产前诊断。对于有再发风险的胎儿，进行绒毛膜或者羊水穿刺，提前为胎儿进行确诊，有助于家庭分娩健康后代。另外，试管婴儿+植入前产前诊断技术的快速发展，也有望在今后为患者家庭提供廉价、安全、精确的植入前产前诊断，确保有风险家庭产出健康宝宝。

　　需要说明一点的是，找到基因缺陷的位点，对于神经纤维瘤病的彻底治愈尚无帮助。有待于医学和科学的进步，今后可能有望在确定基因缺陷的基础上有针对性地进行基因治疗。

二、何时进行神经纤维瘤病的基因检测

　　理论上说，基因检测什么时候做都可以。但是，有几种情况的特殊人群，基因检测可能时间上会有特殊之处：

　　（1）家族成员有再生育要求。若家庭成员有再生育要求，建议尽早进行基因诊断。最好在孕前就把家族中患者的基因诊断做了，这样孕期就可以从容进行产前诊断，避免孕周太大已经来不及进行产前诊断。

　　（2）咖啡斑分布呈现单侧或者节段性分布。如下图，如果咖啡斑的分布明显呈现不对称的表现，那么抽血进行基因检测将很有可能无法检测到结果。这种情况需要等待，如果有瘤体出现的时候，再取瘤体、血液同时进行检测，才有望得出一个准确的结果。

　　基因检测公司认为这是一个不致病的正常变异位点，理由是核苷酸突以后患者的氨基酸并没有发生改变（p.K354K），在99%的情况下这是对的。然而我仔细比对后发现，这个位点是位于外显子的最后一个核苷酸，这种突变虽然不会改变氨基酸，但是会影响蛋白的剪切，同样会导致严重的后果。后期我们通过自己的验证方法证实了这个位点就是孩子的致病性突变，并且成功为他们提供了产前诊断，生出了一个健康的宝宝。因此，检测的结果一定要由有经验的医师进行判断，不可完全相信基因检测公司的报告。

三、如何进行神经纤维瘤病的基因检测

　　（1） 检测标本的选取：正常情况下，单基因遗传病的基因检测都是采血（少数情况下也有采集口水或者口腔刷取脱落上皮细胞的方法）进行DNA提取检测。神经纤维瘤病的患者却有一部分是很特殊的，比如上图我们看到的节段性神经纤维瘤病和单侧分布的神经纤维瘤病。这种情况下取血就很有可能无法找到基因突变。这些患者其实基因突变并不是来源于生殖细胞（精子或卵子），而是合子后（就是生殖细胞结合变成一个胚胎了）分裂到某个级别的细胞数后，一个细胞发生了NF1基因突变，导致的疾病。如下面图所示，如果这个发生NF1的胚胎细胞后期并没有分化成血液细胞，你从血里面自然查不到基因突变，但是皮肤和神经组织是确确实实有这个突变存在。这个时候一定要取瘤体来进行检测，否则结果会出偏差，导致本来有疾病却得到阴性结果。此外，基因检测如果没有采集先证者的父母标本进行检测的话，是不很正规的做法，很有可能导致最后检测结果判定是错误的。

　　（2）检测方法的选择：神经纤维瘤病的致病基因NF1和NF2有着比其他基因更高的大片段缺失的发生率。这种情况采用常规的基因检测办法是无法检测到的，必须采用一种叫做MLPA的检测方法进行检测。因此，建议检测结果是阴性的情况，一定得增加MLPA的检测，否则可能会出现漏诊。对于表现为多发咖啡斑的患者，我们建议把常见可能发生咖啡斑的疾病的基因一起检测了，包括常见的结节性硬化症，Legius综合征等。

　　（3）基因检测结果的解读：这个是最难的，很多基因检测公司只是用软件比对和预测，这种情况是不科学的。近期有个典型神经纤维瘤病患者的父母来找我，临床上孩子的表现非常典型，包括多发咖啡斑，腋窝雀斑，神经纤维瘤体，以及认知功能轻度障碍。父母想要二胎，要做产前诊断来找我，但是之前的医生推荐他们花了5千块钱在一个公司做了检测，告诉他们孩子NF1基因没有突变。我联系到公司把原始的测序数据调过来以后，发现孩子的NF1基因有如下的变异：

四、神经纤维瘤病的治疗措施

　　NF1的治疗

　　1） 一般不需要治疗；

　　2） 对症治疗：如病人出现放射性或灼烧样疼痛难以忍受时，可复用阵痛药物；继发症状性癫痫的可给予药物抗癫痫治疗。药物首选卡马西平，起始剂量可0.2克，一日两次，根据药物浓度和治疗效果逐渐调整药物剂量，用药期间注意监测病人血象和血生化指标；

　　3） 手术治疗：

　　a） 小儿局限的神经纤维瘤可一次切除；

　　b） 巨大的肿瘤可全部或部分切除。

　　c） 丛状神经纤维瘤病变部位多有丰富的血管网，术中应该注意在病变周围正常组织处切口，彻底切除肿瘤及其周围组织，术后可用激光照射，防治复发。

　　d） 单侧眶板缺如可修补。

　　NF2的治疗

　　手术治疗是目前有效的首选的治疗方法。手术多采用枕下乙状窦后入路，在电生理检测下仔细辨别面听神经的位置，尽可能解剖和功能保留上述神经。术中往往需要磨除部分内听道的后壁以期达到肿瘤全切除。