遗传性共济失调概念 发病机制有哪些

一、遗传性共济失调是什么

　　疾病简介

　　1863年，Friedrech第一次描述在青少年时期发病的SCA，以后对该病的研究不断深入，目前已发现了近30种SCA亚型，其中SCA3是最常见的类型。SCAs约占神经系统遗传性疾病的10%～15%，不同亚型的患病率在不同的国家、民族有较大的差异。 Friedreich共济失调(FRDA)在欧洲为常见的一类遗传性共济失调，但我国少有报道；而SCAs在我国相对多发。

　　疾病分类

　　遗传性共济失调分类十分混乱，至今报道的已有60多种，但尚无统一和公认的分类方法。最早时仅分为Friedreich型共济失调和Marie型共济失调，即分为以脊髓症状表现为主的称为Friedreich型，而以小脑、脑干为主，伴有脊髓症状者称为Marie型共济失调。目前常见的分类有以下几种：

　　以综合征形式进行的分类

　　这些分类均以最早发现和报道的个人名字进行命名。这是遗传性共济失调分类的最早阶段。这些命名以后有的沿用下来，有的进行了新的归类和命名。

　　① 沿用下来的命名：沿用下来的病有：Friedreich型共济失调；Gerstmann—Straussler病；Machado—Jo．seph病等；

　　② 新归类的命名：Menzel型共济失调现归于OPCA(橄榄一桥脑一小脑萎缩)的I型；

　　③新命名：Strflmpll—Lorrain病现名为遗传性痉挛性截瘫；

　　Ramsay—Humt综合征现名为肌阵挛性小脑协调障碍(DCM)；Holmes型共济失调现名为小脑橄榄变性共济失调或小脑橄榄萎缩，或晚发型小脑皮层萎缩；Bassenkornzweig综合征现名为B一脂蛋白缺乏症(ABL)或棘红细胞一13一脂蛋白缺乏症；Marinesco-Sjögren综合征现名为遗传性共济失调一白内障一侏儒一智力缺陷综合征；Roussy—Levy综合征现名为腓骨肌萎缩性共济失调；Louis—Bar综合征现名为共济失调毛细血管扩张症；Refsum综合征现名为遗传性共济失调性多发性神经炎样病又名植烷酸贮积病；Hartnup现名为遗传性菸酸缺乏症；Biemond—Singh综合征现名为脊髓后柱型共济性失调(PCA)；Boller—Segarra综合征现名为脊髓桥脑变性(SPD)。

二、遗传性共济失调发病机制

　　三核甘酸动态突变

　　小脑性共济失调病理改变主要表现小脑、脊髓和脑干变性，故又称为脊髓小脑性共济失调(SCA)，根据临床特点和基因定位分为SCA1～21种亚型，属于三核甘酸动态突变。

　　三核甘酸动态突变：是由于DNA中的碱基重复单位拷贝数不稳定扩增而导致。正常情况下重复单位拷贝数有一定限制，而在动态突变下，则大大增加。如在SCA一1中，重复单位拷贝数为39—91，而正常仅为6—44。动态突变中的重复单位片段大小从3个碱基到33个碱基长短不等。动态突变有如下特点：重复单位拷贝数与发病年龄成反比，与

　　疾病严重程度成正比，这是动态突变具有遗传早现的特点的原因；动态突变根据是发生在外显子和内显子而分为两类，前者如SCA，后者如FRAD，后者又根据是否在翻译区而分为两型，前一型扩增的重复单位拷贝数在一百以内，后一型则无限制，可达数千；重复顺序均是(CAG)1'1。CAG拷贝数异常扩增，由于这些扩增的CAG短串联重复序列都编码多聚谷氨酰胺链，且致病的重复次数约为40次，因此可推测不同的亚型有相似的发病机制。SCAs基因突变改变蛋白的性质，使之无法被正常加工，异常加工的片断与一种参与非溶酶体降解的缺陷蛋白泛素(ubiquitin)结合，共同以蛋白酶体(protease)的复合体形式转运至核内，推测这种核内蛋白聚集可影响细胞核的功能。每种SCA亚型基因位于不同的染色体，有不同的大小和基因突变部位，例如，SCA1基因位于染色体6q22-23，基因组跨度450Kb，cDNA长11Kb，含9个外显子，编码816个氨基酸残基组成ataxia-1蛋白，该蛋白位于细胞核，CAG突变位于8号外显子，扩增拷贝数为40～83，正常人为6～38。SCA3(MJD)是我国最常见的SCA亚型，基因位于14q24.3-32，至少含4个外显子，编码960个氨基酸残基组成ataxia-3蛋白，分布在细胞质中，CAG突变位于4号外显子，扩增拷贝数为61～89，正常人为12～41。

　　由于CAG重复扩增发生在基因的编码区，这种突变使目的蛋白获得了某种新的功能，导致目的蛋白在核内吸引多种成分形成包涵体。这些包涵体过度沉积，致多种细胞因子及代谢通路激活，最终导致细胞凋亡、神经元变性。病理观察发现。核内包涵体中有蛋白水解酶、分子伴侣、半胱氨酸天冬氨酸酶等多种成分，因而推测蛋白水解酶通路、凋亡途径均参与了此类疾病的发病，其中泛素一蛋白酶体系和半胱氨酸天冬氨酸酶在此类疾病发病中的作用得到了证实。

　　Friedreich型共济失调(FRDA)基因产物frataxin蛋白存在于脊髓、骨骼肌、心脏及肝脏等细胞线粒体内膜，导致线粒体功能障碍而发病。重复扩增愈多，发病年龄愈早。肉眼可见脊髓变细，胸段明显;镜下显示后索、脊髓小脑束和皮质脊髓束变性，后根神经节和Clarke柱神经元丢失，周围神经胶质增生，脑干、小脑和大脑受累较轻。心脏因心肌肥厚而扩大。

　　DNA修复缺陷

　　与DNA修复有关的共济失调有毛细血管扩张共济失调（AT）、着色性干皮病(xP)、Cockayne综合征。AT有复杂的进展性神经综合征，毛细血管扩张，免疫缺陷，其中体液免疫和细胞免疫都有缺陷。

　　在化验中，发现有低丙种球蛋白血症，血清中选择性IgA、IgE、IgG减少或缺乏，外周血淋巴细胞数量减少及功能异常，有胸腺、淋巴结和扁桃体萎缩，说明该病有免疫器官的萎缩和为什么易于发生感染的原因。皮肤成纤维细胞培养后经射线照射证实DNA修复功能有缺陷，对AT具有确诊意义。XP与AT一样，属于DNA修复缺陷所致的IAS综合征。Cockayne综合征有体格、精神发育延迟，共济失调，耳聋，视网膜色素病，光感性皮炎，容貌具有体征性—鼻大、耳大、颌部突出、跟凹陷。

　　尽管SCA有共同的基因突变机制，导致各亚型临床表现雷同，但仍有差异，如有的伴眼肌麻痹，有的伴视网膜色素变性，病理损害部位和程度也不相同，提示除了多聚谷氨酰胺毒性作用外，其他因素可能也参与发病。

三、遗传性共济失调的表现

　　1.运动障碍

　　① 共济运动障碍：步态异常是遗传性共济失调最为常见、也多为首发症状，表现为醉酒样或剪刀步态，道路不平时行走不稳更加明显。随着病情的进展，可出现起坐不稳或不能，直至卧床。构音障碍为遗传性共济失调的特征之一，患者主要表现为发音生硬（爆发性言语）、缓慢，单调而含糊，构音不清，音量强弱不等，或时断时续，呈呐吃语言或吟诗样语言；病情进展至晚期时，几乎所有患者均出现运动失调性构音障碍。书写障碍为上肢共济失调的代表症状，患者常继下肢共济失调症状后随病情进展而发生，表现为字线不规则、字行间距不等，字越写越大，称为“ 书写过大症”，严重者无法书写。②眼球震颤及眼球运动障碍：可表现为水平性、垂直性、旋转性或混合性眼球震颤，部分患者可出现不协调性眼震、周期交替性眼震或分离性眼震等；眼球运动障碍多见于核上性眼肌麻痹，或注视麻痹、眼球急动缓慢、上视困难等。

　　③ 吞咽困难和饮水呛咳是由于脑干神经核团受损所致，随着病情的进展，临床表现逐渐明显且多见。

　　④ 震颤主要表现为运动性震颤、姿势性震颤或意向性震颤，若伴有锥体外系损害，也可出现静止性震颤。

　　⑤ 痉挛状态。由锥体束受损所致，表现为躯干及肢体肌张力增高、腱反射活跃或亢进、膑踝阵挛、Babinski 征阳性等，行走时呈明显的痉挛性步态。

　　⑥ 锥体外系症状。部分患者由于基底节受损，故可伴发帕金森病样表现，或出现面、舌肌搐颤，肌阵挛、手足徐动症、扭转痉挛、舞蹈样动作等锥体外系表现。

　　2.认知功能及精神障碍

　　表现为注意力、记忆力受损，任务执行功能下降，其中抑郁、睡眠障碍、精神行为异常、偏执倾向是临床常见的精神障碍。

　　3.其他症状与体征

　　① 视神经病变。原发性视神经萎缩、视网膜色素变性等症状可见于常染色体显性遗传性共济失调Ⅱ型、Friedreich 共济失调、共济失调?毛细血管扩张症（AT）、植烷酸贮积病（又称Refsum 综合征，RD）等亚型，患者多伴有视力、视野及瞳孔改变。

　　② 骨骼畸形。为常见体征，主要表现为脊柱侧弯或后侧凸，少数患者还可发生爪形手或隐性脊柱裂等畸形；尤其是Friedreich 共济失调患者，以弓形足及脊柱弯曲最常见。

　　③皮肤病变。多见于眼球结膜、面颈部皮肤毛细血管扩张、皮肤鱼鳞症、牛奶咖啡色素斑等表现，常见于共济失调?毛细血管扩张症或Refsum 综合征患者。

四、遗传性共济失调怎么诊断的

　　（1）确认共济失调综合征?并确定其遗传学特点。眼震、吟诗样语言、辨距不良、震颤和步态共济失调等为小脑主要体征，同时可伴痴呆、锥体束征，以及脊髓、周围神经损害体征。根据临床表现确定为进行性共济失调后还应详细收集家族史，根据家族遗传学特点确定其遗传类型。

　　（2）CT或MRI显示小脑萎缩很明显，有时可见脑干萎缩;

　　（3）排除非遗传性病因。许多神经系统获得性疾病亦可导致进行性平衡障碍，但无家族史可鉴别。对于家族史不能确定的患者，必须逐一排除非遗传性病因。常见病因有多发性硬化、多发性脑梗死、酒精性或中毒性小脑变性、小脑肿瘤、肿瘤或炎症浸润基底脑膜、副肿瘤综合征和甲状腺功能减退等。

　　某些疾病的病程亦与遗传性共济失调相似呈缓慢进展并有小脑萎缩，但不遗传，被称为“散发性共济失调”。目前已确认部分患者存在基因突变，一些伴锥体外系和自主神经功能缺陷者属多系统萎缩，常于55 岁后发病，而原发性晚发小脑共济失调于40 ~ 55 岁发病。酒精中毒是最常见的中毒性病因，其典型症状是下肢体征重于上肢。谷蛋白共济失调与循环抗麸朊抗体有关，易感个体摄入谷蛋白后即可出现进行性小脑共济失调，以发病缓慢的步态共济失调为临床特征，约有半数患者伴感觉运动性轴索神经病，可发生于不伴小肠谷蛋白敏感性肠病（表现为乳糜泻）患者，人类白细胞抗原DQ2（HLA?DQ2）蛋白在患者中呈高表达。副肿瘤性小脑变性常呈亚急性发病，最常见于小细胞肺癌、乳腺癌、卵巢癌和淋巴瘤患者，其小脑变性可在发现肿瘤前出现，影像学检查表现为小脑进行性萎缩，血液和脑脊液中可检出抗神经（Yo）、抗自身（Hu）、抗核糖核酸酶抑制因子（Ri）等相应抗体，有助诊断。

　　（4）确定特殊的生化指标异常：某些遗传性共济失调伴特异性生化指标异常，如果血液化合物检测比基因突变分析容易或治疗试验可行，则应优先选择血液化合物检查。① 共济失调伴肌阵挛或肌阵挛癫，包括线粒体脑肌病、蜡样脂质褐质沉积病（ceroid lipofuscinosis）、唾液酸沉积症（sialidosis）等。②肝豆状核变性（HLD），有些肝豆状核变性患者小脑体征十分显著，血清铜蓝蛋白检测有助于诊断。③β脂蛋白缺乏症，与维生素E 吸收障碍有关，但随着年龄的增长其症状可逐渐减弱。光学显微镜下常可发现棘红细胞，且血清中不能检测到β脂蛋白。④ 脑腱黄瘤病，以年轻人好发，主要表现为痉挛?共济失调综合征、动脉粥样硬化、白内障。腱黄瘤的存在和血清高胆甾烷醇水平有助于诊断颅内可能存在的黄瘤，鹅脱氧胆酸和普伐他汀对患者治疗有效。