2018-08-06 10:05 来源:网友分享
1、表皮生长因子受体
表皮生长因子受体是一种跨膜糖蛋白。研究证实,一旦表皮生长因子和转化生长因子a与位于包膜外的配体结合域结合,便可激活受体和下游的信号通路,例如:ERK-1/2、P13K、Stat3等信号通路,最终参与调节或激活细胞的多个生命活动,EGF及其受体参与细胞的增值,迁移,存活等过程。
在绝大多数上皮肿瘤中,EGFR存在过度表达,其与肿瘤的进展、侵袭、转移、复发和化疗的耐药有关门圳,从而使EGFR成为热门靶标,用于新型抗癌药物的开发。研究表明,表皮生长因子(EGF)是SCCHN肿瘤微环境中的重要细胞因子,其EGFR在SCCHN中表达上调。
目前用于SCCHN的靶向治疗药物主要是EGFR抑制剂,通过阻断EGFR的功能,进而下调其下游的一系列信号通路,使肿瘤细胞停止在G1期从而使其停止生长。目前在临床上唯一被批准用于治疗头颈部鳞癌的分子靶向药物为西妥昔单抗,为人鼠嵌合的单克隆抗体,作用机制为阻断EGFR,致其发生内陷,从而丧失激活下游一系列通路的能力,达到治疗的目的。
临床研究显示,西妥昔单抗与放(或)化疗联合使用,可以发挥协同治疗的作用。但目前的研究证明,单纯使用包括EGFR单抗等药物对于放疗患者的疗效并不显著。帕尼单抗是目前批准用于转移性结直肠癌治疗的药物,其在SCCHN中的应用还处于研究阶段;除了西妥昔单抗和帕尼单抗外,Zalutumumab和尼妥珠单抗也是作用于EGFR的两种单抗,但其治疗头颈部肿瘤的疗效和安全性还在研究中。
2、胰岛素样生长因子1受体
胰岛素样生长因子(IGF)的配体和受体家族普遍存在于高等真核生物中。参与正常组织和细胞水平中的生长和发展。研究显示,在多种恶性肿瘤的发生中起到重要作用的机制为激活众多信号转导通路如MAPK、AKT等,从而触发了蛋白合成、抗凋亡和增生等信号通路。研究认为由于IGF-1及其受体有促进有丝分裂的作用,其表达水平与患癌风险,肿瘤恶性度及病情进展呈正相关。
研究显示,头颈部鳞状细胞癌中,其IGF-1R的表达水平显著增高,同时证实增强的IGF-1R信号影响人头颈部鳞癌细胞株的增殖、运动和致瘤性,甚至有诱发第二原发性肿瘤的潜能。然而,IGF-1/IGF-1R的表达水平与SCCHN的预后是否存在正相关暂未得到证实,尽管已有多种IGF靶向药物,如Figitumumab是目前研究最为深入、广泛的IGF-1R拮抗剂,它在多种恶性肿瘤中均有研究,但是在一系列的联合用药过程中,并未得到理想的结果。
例如:Ganitumab在联合用药治疗转移性结直肠癌和胰腺癌的研究中,结果不理想,其在头颈部鳞癌中的治疗还需要更多深入的研究,但单一药物治疗头颈部肿瘤并未显著改善临床效果刚,其IGF靶向治疗药物的研发和作用前景仍不明朗。
3、Oct-4
Oct-4由Pou5fl基因编码,属于POU家族的转录因子,在维持胚胎干细胞(embryonic stem cell,ES)全能性和未分化状态中,起到重要的作用。研究发现,在ES细胞中,其Oct-4表达下调可激活启动子p21活性,增加p21表达,使细胞阻断在G0/G1期,抑制其增值。例如:在HUCB-MSCs中,抑制Oct-4的表达,可使Cyclin-A2(促进G1/s,G2/M的转变)表达下降,使其停留在G0/G1期。
近年来对Oct-4的深入研究,发现在CDm+肺癌细胞中,高表达Oct-4的细胞以反转录病毒携带Oct-4siRNA阻断内源性Oct-4表达,其CDl33由阳性转阴性,同时其肿瘤的侵袭性和对放化疗治疗的抵抗性均降低。证实其与口腔鳞状细胞癌的关系密切。严宁等对40例口腔鳞状细胞癌组织标本中的Oct-4表达的研究,发现根据肿瘤的分化程度不同,其表达强度的差异有显著性的意义。
近年的研究显示,Oct-4还可能参与了白斑癌的癌变进程。同时Oct-4可能参与头颈部鳞癌的侵袭与转移,Chiou等对不同分期的口腔鳞状细胞癌样本进行Oct-4细胞核染色,结果发现Oct-4的阳性表达强度直接与口腔鳞状细胞癌的细胞分化程度及肿瘤的分级有关。提示Oct-4可能为头颈部鳞癌的基因治疗、抗肿瘤药物的开发提供新的方向。
4、锌指转录因子Twist和Survivin
Twist是一种转录因子,属于bHLH(基础的螺旋-环-螺旋)家族,识别一个短的共有DNA序列,可活化或抑制转录的靶目标。Twist蛋白从果蝇到人类在进化上均保守。在人类中,存在两种形式,分别为Twistl和Twist2。Twist通过调节细胞迁移从而在胚胎发育的过程发挥作用;敲除Twistl的小鼠在胚胎时期就会死亡,敲除Twist2的小鼠,出生后不久将会死亡,原因为活化多条细胞因子途径。上皮细胞生长粘附到表层是通过细胞之间不同的联接维持着,而间质细胞缺少这种细胞间的联接和极性,它支持单个细胞的运动,从而增加了迁移的可能性。
正常情况下,在出生以后Twist是不表达或者活化的,但是Twist作为一种重要的上皮问质化诱导因子,研究显示,Twist异常表达发生在多种癌症中,在肿瘤的发生、侵袭、转移等过程中扮演着重要的角色。同时Twist调控细胞的凋亡,在肿瘤细胞的耐药以及放疗的抵抗中发挥作用。Survivin是由142个氨基酸组成,在凋亡抑制蛋白(inhibitor of apoptosis proteins,IAPs)家族8个成员中,结构最简单,但生物学功能最复杂。IAPs可调节细胞凋亡,通过竞争结合到活化的Capases片段上,抑制Caspase酶的活性,从而起到抑制细胞凋亡的作用。研究证实,Survivin可抑制多种与凋亡相关的内源、外源因子,从而阻止细胞凋亡进程。
原发性鳞癌少见,早期为一小的丘疹,结节状或呈疣状突起,淡红色,表面粗糙,生长迅速易破溃并向周围浸润,多见于头顶部。继发性鳞癌多见,常在原有头皮的慢性溃疡、瘢痕等损害基础上癌变所致。按临床形态,通常有两型:
1、菜花型 初为浸润型小斑块、小结节或溃疡,之后呈乳头状至菜花样隆起,淡红色,基底较宽,质硬,表面可见毛细血管扩张,伴有鳞屑和结痂,中心区常有钉刺样角质,若将其剥离则底部易出血,此型面部和四肢多见。
2、深在型 初为淡红色坚硬结节,表面光滑,逐渐增大,中央出现脐凹陷,周围有新结节形成,破溃后形成火山样溃疡,边缘隆起外翻,质硬,溃疡底面高低不平,创面有污垢坏死组织和脓样分泌物,散发恶臭。病变发展较快并向深层浸润可达颅骨,可有早期区域性淋巴结转移。亦有经血道转移者,但罕见。
根据国际TNM(tumor nodes metastasis)分类,鳞癌可分为:
T:肉眼所见原发病灶
T1s:上皮内癌
T0:初发肿瘤
T1:肿瘤最大直径为2cm以下
T2:肿瘤最大直径为2cm以上,5cm以下(浸润至真皮浅层)
T3:肿瘤最大直径为5cm以上(浸润至皮肤深层)
T4:肿瘤侵犯至其他组织(软骨、肌肉、骨骼)
N:肉眼所见淋巴结转移
N0:未扪及淋巴结
N1:扪及同侧所属淋巴结
N2:扪及两侧淋巴结,同侧淋巴结固定
N3:扪及两侧淋巴结,对侧淋巴结固定
M:有无远处转移
M0:无远处转移
M1:有远处转移
以上分类中,T1~T4处于N0、M0者很少引起死亡,反之,处于N1M1者预后不良。
病理病因
自从1775年Percival pott首次报道扫烟囱工人因接触煤烟发生阴囊鳞癌以来,鳞癌的发病机制为人们所注意,其中,环境因素中的阳光、湿度、烟雾和气候,种族因素的遗传、肤色等被视为与鳞癌的发生有密切关系。
1、阳光中的紫外线 1948年Blum证明致癌射线是太阳光谱中波长为290~320mm的部分。
2、化学因素 某些化学物质如砷、沥青等可致皮肤鳞癌。与沥青接触的工人皮肤鳞癌的发病数比一般工人高出12倍左右。
3、种族因素 有色人种的发病数比白种人高。国内孙绍谦等1956年报道191例皮肤癌,其中,鳞癌占78.5%,而德国Bosenberg 1953年报道133例皮肤癌中鳞癌仅占15%。
4、癌前期皮肤病 癌前期皮炎、X线和镭射线性皮炎、光化性角化病、砷剂性角化病等均易致鳞癌。
5、瘢痕 各种创伤性瘢痕,尤其烧伤性瘢痕更易发生鳞癌。
A) 养成良好的生活习惯,戒烟限酒。吸烟,世界卫生组织预言,如果人们都不再吸烟,5年之后,世界上的癌症将减少1/3;其次,不酗酒。烟和酒是极酸的酸性物质,长期吸烟喝酒的人,极易导致酸性体质。
B) 不要过多地吃咸而辣的食物,不吃过热、过冷、过期及变质的食物;年老体弱或有某种疾病遗传基因者酌情吃一些防癌食品和含碱量高的碱性食品,保持良好的精神状态。
C) 有良好的心态应对压力,劳逸结合,不要过度疲劳。可见压力是重要的癌症诱因,中医认为压力导致过劳体虚从而引起免疫功能下降、内分泌失调,体内代谢紊乱,导致体内酸性物质的沉积;压力也可导致精神紧张引起气滞血淤、毒火内陷等。
D) 加强体育锻炼,增强体质,多在阳光下运动,多出汗可将体内酸性物质随汗液排出体外,避免形成酸性体质。
E) 生活要规律,生活习惯不规律的人,如彻夜唱卡拉OK、打麻将、夜不归宿等生活无规律,都会加重体质酸化,容易患癌症。应当养成良好的生活习惯,从而保持弱碱性体质,使各种癌症疾病远离自己。
F) 不要食用被污染的食物,如被污染的水,农作物,家禽鱼蛋,发霉的食品等,要吃一些绿色有机食品,要防止病从口入。