生长激素垂体瘤的手术怎么做 生长激素垂体瘤怎么治

一、生长激素垂体瘤的发病机制

　　1、垂体瘤的发病机制是一个多种因素共同参与的复杂的多步骤过程，至今尚未明确。主要包括两种假说：一是下丘脑调控失常学说，二是垂体细胞自身缺陷学说。前者认 为病因起源于下丘脑，在下丘脑的异常调控下，引起垂体功能亢进、增生以致产生腺瘤;垂体腺瘤只不过是下丘脑-垂体功能失调的表现形式之一。后者则认为是垂 体局部因素使垂体细胞功能亢进状态，进而形成腺瘤。目前越来越多学者支持垂体腺瘤始发于垂体本身，目前认为垂体瘤的发展可分为两个阶段—起始阶段金额促进阶段，即垂体细胞先发生突变，然后在内外因素的促进下突变的细胞增生，发展为垂体瘤。因为下丘脑释放激素的过度分泌，极少引起真正的腺瘤形 成，而仅仅是刺激相应垂体内分泌细胞增生及相应激素的分泌增加;垂体微腺瘤切除术显示，术后激素亢进症状迅速缓解，长期随访的复发率较低;组织学研究显示 垂体腺瘤边缘并无增生的组织包围，表明垂体腺瘤并非下丘脑激素过度刺激所致。

　　2、对杂合子女性垂体腺瘤患者X -染色体失活分析发现，各种类型垂体腺瘤均为单克隆起源，而正常的垂体及促肾上腺皮质激素(ACTH)增生组织则为多克隆性;分泌多种激素的垂体腺瘤起源 于原始的多潜能祖细胞。这些资料使我们对垂体瘤的发生有了更新的认识：垂体瘤是单克隆发生的，即起源于一个原始的异常细胞;继而发生的单克隆扩增或得利于 自身突变导致的细胞复制增殖,或得利于外部促发因素的介入及垂体自身的生长因素。因此基因突变可能是肿瘤形成的最根本的始发原因，而下丘脑激素和其他局部 生长因子对已转化的垂体细胞的生长和肿瘤的增大及侵润可能起着一定的协同作用。现基本统一起来，认为垂体瘤的发展可分为两个阶段——起始阶段和促进阶段。 在起始阶段垂体细胞自身缺陷是起病的主要原因，在促进阶段下丘脑调控失常等因素发挥主要作用。即某一垂体细胞发生突变，导致癌基因激活和(或)抑癌基因的 失活，然后在内外因素的促进下单克隆的突变细胞不断增殖，逐渐发展为垂体瘤。

　　3、近些年来，随着分子生物学技术不断进步，有关基因突变与垂体瘤的发生相关性的研究也不断深入。目前较为明确的是gsp 癌基因与垂体GH腺瘤的密切相关性 。gsp基因是由Gsαa突变而正式定义的一种新的原癌基因。Gsαa 基因是一个长约20Kb 的独立基因序列，由13个外显子和12个内含子组成，其碱基序列和结构功能已基本搞清，其点突变导致Gs蛋白αa2亚单位 变异 。Gs蛋白是G蛋白家族中的一员，其功能是将刺激信号从细胞表面受体传递到腺苷酸环化酶的催化单位上，促进环磷酸腺苷的合成。由于生长激 素的分泌是cAMP依赖性的，因此Gs蛋白与GH的分泌密切相关;而且越来越多的证据表明cAMP还是一种生长介质，这样 ，Gs蛋白的改变可能又直接或间 接地与肿瘤生长有关。许多临床研究发现在垂体GH 腺瘤患者中较多的存在gsp 突变，而且这种突变仅在肿瘤细胞中被发现而在周围细胞中未发现，并且该突变具有明显的活性。这些结果表明在垂体GH腺瘤的发生发展过程中可能有特异性的 gsp 原癌基因突变。除了gsp基因外，大量的研究表明ras基因突变以及c-myc基因的异常表达可能与垂体腺瘤的侵袭性发展和恶性程度相关。此外，众多研究 也表明许多抑癌基因可能也参与了垂体腺瘤的发生、发展，如多发性内分泌肿瘤1型基因、周期素依赖激酶 抑制物p27Kipl 基因、成视网膜细胞瘤 基因、p53 基因等。除此之外，近些年的研究表明众多生长因子及其受体、下丘脑释放及抑制激素受体、神经内分泌蛋白-7B2 等也可能参与了垂体瘤的发生及发展过程。

二、生长激素垂体瘤的分类

　　1. 功能学分类

　　分为功能性垂体瘤和无功能性垂体瘤。①有分泌功能的垂体瘤，占垂体瘤65%～80%，据瘤细胞分泌的激素将功能性垂体瘤再进一步分为PRL瘤，GH瘤，ACTH瘤，TSH瘤，LH/FSH瘤及混合瘤和未分类腺瘤等。此分类法在临床中最为常用。

　　A .PRL瘤，是垂体分泌性腺瘤中最常见的肿瘤，在以往被认为是无功能性垂体瘤病例中，60%～70%是PRL瘤。在非选择性尸检中，PRL微腺瘤占23%～27%，其中大多数生前没有功能紊乱的证据。

　　B .GH瘤仅次于PRL瘤，本病以青中年发病较多。此外为ACTH瘤、TH瘤，GnH瘤极少见。除GH-PRL的混合瘤外，绝大多数以一种细胞形态为主。

　　②非分泌(无功能)细胞瘤：用常规的方法测定血清激素浓度不增加，无特殊临床症状，占垂体瘤20%～35%。无内分泌功能腺瘤是惟一的在老年期发病，尤其在男性呈递增趋势的腺瘤。

　　2. 肿瘤大小分类 按肿瘤直径大小分类≤1 cm者称为微腺瘤; 1～ 4 cm为大腺瘤; > 4 cm为巨大腺瘤。

　　3. 生物学行为分类 分 为侵袭性垂体腺瘤与非侵袭性垂体腺瘤。侵袭性垂体其定义为“生长突破其包膜并侵犯硬脑膜、视神经、骨质等毗邻结构的垂体腺瘤”。它是介于良性垂体腺瘤和恶 性垂体癌之间的肿瘤，其组织学形态属于良性，生物学特征却似恶性。侵袭性与非侵袭性垂体腺瘤的临床表现、预后均明显不同。侵袭性垂体腺瘤的坏死、卒中、囊 变发生率明显高于非侵袭性垂体腺瘤。有研究表明：70%的垂体卒中发生于侵袭性垂体腺瘤。侵袭性垂体腺瘤术后复发率高，原因一是很难切干净，二是增殖系数 较高，肿瘤残余组织很快增长。

　　4. 世界卫生组织的分类标准 Kovacs 等通过对手术切除的8 000例垂体腺瘤研究后认为，垂体腺瘤的分类方法应包括5个方面，即临床表现和血中激素水平、神经影像学和手术中发现、肿瘤切片在光镜下表现、免疫组化分 型及瘤细胞在电镜下的超微结构特征。每一条分类标准在确定诊断和分析肿瘤生物学表现方面均有重要价值，并已被推荐为世界卫生组织的垂体腺瘤分类标准。但该 分类复杂，还未能在临床工作中广泛推广。

　　5. 按病理和细胞质的染色性能分类 依 据苏木素、伊红染色((HE染色))光镜观察结果，可将垂体腺瘤分为嗜酸性、嗜碱性、嫌色性和混合性4类。可分为无颗粒无功能的嫌色细胞与有颗粒有功能的嗜酸与嗜碱细胞。过去认为，嗜酸性腺瘤表现为肢端肥大症或巨人 症，嗜碱性腺瘤伴有柯兴综合征，而嫌色性腺瘤则无明显临床内分泌症状。实际上，仅依据垂体腺瘤细胞的嗜色特性进行分类，并不能反映垂体腺瘤的内分泌特征以 及临床与病理学之间的关系。该分类不足以说明病因和指导诊疗，目前均根据细胞分泌功能进行分类。

　　6. 按组织结构分类 即按瘤细胞的排列方式及血管多少，分为弥漫型、窦样型、乳头型及混合型。

三、生长激素垂体瘤的临床表现

　　垂体瘤可有一种或几种垂体激素分泌亢进的临床表现。除此之外，还可能有因肿瘤周围的正常垂体组织受压和破坏引起不同程度的腺垂体功能减退的表现;以及肿瘤向鞍外扩展压迫邻近组织结构的表现，这类症状最为多见，往往为病人就医的主要原因。.

　　1. 激素分泌过多症候群：

　　(1)催乳素瘤(PRL瘤)：女性多见，典型表现为闭经、溢乳、不育。男性则表现为性欲减退、阳萎、乳腺发育、不育等。

　　(2)生长激素瘤(GH瘤)：未成年病人可发生生长过速，巨人 症。成人以后为肢端肥大的表现。

　　(3)促肾上腺皮质激素瘤(ACTH瘤)：临床表现为向心性肥胖、满月脸、水牛背、多血 质、皮肤紫纹、毳毛增多等。重者闭经、性欲减退、全身乏力，有的病人并有高血压、糖尿病、血钾减低、骨质疏松、骨折等。

　　(4)促甲状腺激素瘤(TSH瘤)：少见，由于垂体促甲状腺激素分泌过盛多，引起甲亢症状，

　　(5)促性腺激素瘤(FSH/LH瘤))：非常少见，有性功能减退、闭经、不育、精子 数目减少等。

　　(6)混合瘤 分泌上述两种或两种以上的肿瘤。

　　2. 激素分泌减少 某种激素分泌过多干扰了其他激素的分泌，或肿瘤压迫正常垂体组织而使激素分泌减少，表现为继发性性腺功能减退(最为常见)、甲状腺功能减退(次之)、肾上腺皮质功能减退。

　　3. 垂体周围组织压迫征群 (1)头痛：因为肿瘤造成鞍内压增高，垂体硬膜囊及鞍隔受压，多数患者出现头痛，主要位于前额、眶后和双颞部，程度轻重不同，间歇性发作。

　　(2)视力减退、视野缺损：肿瘤向前上方发展压迫视交叉，多数为颞侧偏盲或双颞侧上方偏盲。

　　(3)海绵窦综合征：肿瘤向侧方发展，压迫第Ⅲ 、Ⅳ 、Ⅵ对颅神经，引起上睑下垂、眼外肌麻痹和复视。

　　(4)下丘脑综合征：肿瘤向上方发展，影响下丘脑可导致尿崩症、睡眠异常、体温调节障碍、饮食异常、性格改变。

　　(5)如肿瘤破坏鞍底可导致脑脊液鼻漏。

　　(6)垂体卒中：瘤体内出血、坏死导致。 起病急骤，剧烈头痛，并迅速出现不同程度的视力减退，严重者可在数小时内双目失明，常伴眼外肌麻痹，可出现神志模糊、定向力障碍、颈项强直甚至突然昏迷。

四、生长激素垂体瘤的手术治疗

　　垂体瘤的治疗，应根据肿瘤性质，大小，垂体周围组织受压情况，垂体功能等选择手术切除，放射治疗或药物治疗。

　　垂体瘤治疗目标：抑制肿瘤的自主激素分泌，最大程度去除肿瘤，维持正常垂体功能，减轻肿瘤对视力的影响，防止肿瘤复发，防止、处理并发症。

　　目前，垂体瘤的治疗方法主要有三种：药物治疗、手术治疗和放射治疗。治疗方法的选择主要依据垂体肿瘤的类型而定，一般PRL瘤首选药物治疗，大多数GH瘤 、 ACTH瘤 、TSH瘤以及无功能大腺瘤则首选手术治疗。术后GH 、IGF-1水平仍持续升高的GH瘤患者应给予奥曲肽或多巴胺受体激动剂辅助治疗;对药物 治疗效果不佳者可考虑辅以放射治疗。ACTH瘤 、TSH瘤及无功能大腺瘤手术效果欠佳者也可辅以放射治疗 。ACTH瘤尚有一种药物辅助治疗方法，即予酮康 唑或其它肾上腺皮质类固醇合成酶抑制剂来抑制皮质醇的过度生成而达到缓解临床症状的目的。

　　药物治疗 垂体腺瘤药物治疗的临床应用较为成熟的是PRL瘤和GH瘤。以溴隐亭为代表的一类多巴胺D2受体激动剂已成为PRL瘤的首选治疗。其他腺瘤药物治疗的疗效尚不肯定，主要依靠手术切除和放射治疗。药物治疗主要适用于有手术禁忌证或术前 术后需要辅助治疗的病人。

　　以下主要就多巴胺激动剂、生长抑素类似物、GH受体拮抗剂重点说明。

　　(1)溴隐亭

　　是一种半人工合成的麦角生物碱的衍生物，为多巴胺受体激动剂，能有效抑制PRL的分泌，并能部分抑制GH的释放。女性病人服药2周后溢乳可减少，服药约2个 月后可恢复正常月经，并且可以排卵及受孕。男性病人服药3个月后血睾酮浓度增加，1年内恢复正常，精子数目增多。溴隐亭不但可降低PRL水平，并且可缩小 肿瘤，使病人头痛减轻，视野缺损改善。溴隐亭的缺点为停药后肿瘤易复发。其副作用较轻，有恶心、呕吐、乏力、直立性低血压等。只要患者对溴隐亭不过敏，并 能耐受，任何PRL瘤患者均适合使用，其它原因引起的高PRL血症同样可以使用。

　　(2)生长抑素类似物

　　目前，生长抑素类似物主要有短效和长效两大类。前者主要有奥曲肽，后者则主要有善得定-长效释放制剂和兰乐肽-缓释制剂。其中，奥曲肽第一个应用于临床。 长效制剂与奥曲肽相比 ，半衰期大为延长 ，可以在较长时间内使病人体内的生长抑素类似物维持在治疗水平，更适于病人的长期使用。善得定-长效释放制剂使用剂量一般为20-40mg/30d ，相当 于奥曲肽750-1250ug/d ，zui最近也有研究表明，其给药频率即使降到每6周一次也完全可以满足治疗要求。 兰乐肽- 缓释制剂有两种 ，Somatuline LA是每10-14d ，皮下注射30mg ，Somatuline Autogel只要每月皮下注射一次即可，并且疗效与与奥曲肽大致相当。

　　其给药频率即使降到每6周一次也完全可以满足治疗要求。 兰乐肽- 缓释制剂有两种，Somatuline LA是每10-14d ，皮下注射30mg ，Somatuline Autogel只要每月皮下注射一次即可，并且疗效与与奥曲肽大致相当。

　　在肢端肥大症的药物治疗过程中，生长抑素类似物主要在以下阶段发挥作用：①首选治疗：适用于出现并发症，代谢紊乱严重，不适于手术或恐惧手术治疗的患者。 ②术前预先治疗：目的是缩小肿瘤体积，为手术完全切除肿瘤创造条件，提高手术疗效。③术后辅助治疗：适用于术后GH水平仍然未达标的患者。④放疗后 过渡治疗：放疗后GH水平降低缓慢，在这期间，生长抑素类似物可以作为过渡治疗。⑤ 并发症的治疗：生长激素受体拮抗剂。

　　(3)GH受体的拮抗剂

　　是近年来用于治疗GH腺瘤的一类新药，其代表药物是Pegvisomant 。其与GH 受体的亲和力比GH高，半衰期也长，主要通过与GH竞争性结合GH受体来发挥作用。 已有的实验结果表明，Pegvisomant皮下注射 15-20mg/d ，可使75-80% GH 腺瘤病人血清 IGF-I 恢复正常，并呈剂量依赖性. 。此外，目前主要用于手术治疗放疗效果不佳的病人。但也有报道显示，此药会导致病人出现无症状性肝细胞损伤，并使 1/5，的病人体内出现GH抗体和Pegvisomant抗体。作为一个新药，关于Pegvisomant的使用剂量 确切效应、安全性等还有待进一步观察。

　　手术治疗 除PRL瘤外，其它垂体瘤的首选治疗仍为手术治疗。长期临床观察表明垂体瘤的手术治疗安全有效。其治疗目的不仅在于彻底切除肿瘤，而且还要尽力保留正常的腺 垂体组织，避免术后出现腺垂体功能减退症。如垂体肿瘤出现垂体激素分泌增多的临床症状和(或)颅神经及蝶鞍周围组织结构受压迫等肿块占位效应时就需考虑手 术治疗，出现垂体卒中必须立即或尽快手术治疗，但需根据病人当时的病情而定。

　　垂体瘤的手术方法较以前有较大改进，目前主要采用经蝶窦术式。它是在手术视野较开阔条件下(在显微镜下进行手术操作)，对肿瘤进行选择性摘除。经蝶窦途径手 术安全，应用广泛，适合于鞍内微腺瘤和向鞍上膨胀性生长及向海绵窦内发展的大腺瘤。向鞍上扩展的大腺瘤，一般还要进行术后辅助放疗。一般认为术中一旦发现 肿瘤侵犯蝶鞍硬膜，该患者术后肿瘤复发的可能性就较大，必须进行术后放疗。近年经蝶窦术式又有了进一步改进，术中应用内窥镜经单侧鼻孔充分暴露内鼻腔及蝶 窦进行垂体瘤选择性切除术。其优点为手术视野暴露更充分，手术损伤较少，术后并发症较传统经蝶窦术式减少，这种内窥镜经蝶窦术式不仅适合于微腺瘤，对于大 腺瘤同样具有良好疗效。

　　手术并发症在广泛开展经蝶窦术式后已明显减少，手术死亡率不超过2.5%。手术并发症可有脑脊液鼻漏、视力丧失、中风或脑血管损伤、脑膜炎或脓肿、眼球麻痹 及腺垂体功能减退症。这些并发症的发生率均较低，术后出现腺垂体功能减退症的发生率在微腺瘤约为3%，在侵犯性大腺瘤也只是稍高于3%。

　　放射治疗 垂体放射治疗可阻止肿瘤进一步生长并最终使分泌增多的激素水平下降。放疗取得疗效的时间较长，不象手术治疗那样较快地使肿瘤缩小和激素水平恢复正常。放射治 疗的类型较多，常规外照射，适形或调强外照射，立体定向放射治疗，和质子外照射等。

　　近年由于在照射部位，照射总量和单次剂量的精确估计、安排等方面都大大地减少了误差，保证了放射治疗的效果。常规垂体放疗原则上不单独使用，常与手术或药物 配合应用，手术切除不彻底者以及术后复发者可考虑垂体放疗。因为大腺瘤如切除不彻底易致肿瘤复发，而再次进行手术治疗是很危险的，术后辅以放疗则可避免这 种危险性。不允许手术治疗者也可考虑放疗与药物治疗联合应用。放疗并发症除垂体功能减退外，其余并不多见，这些并发症包括视交叉和(或)视神经及其它颅神 经损害的表现(失明或眼肌麻痹)、大脑缺血、癫痫发作以及垂体或脑部恶变。术后辅以放疗者垂体功能减退症出现的可能性更大。腺垂体功能减退症在放疗后很长 一段时间内仍可发生，因此应监测放疗后患者的腺垂体内分泌功能状态，以便及时给予相应HRT。