肝恶性肿瘤的病因是什么 肝恶性肿瘤怎么治

一、肝恶性肿瘤的简介

　　1、肝癌是指发生于肝脏的癌症。如果是肝脏内的细胞所引发的癌病，称之为“原发性肝癌”;由身体其他器官的癌症转移到肝脏而形成的肝脏恶性肿瘤，称为继发性肝癌，也称“转移性肝癌”。各种中胚叶肿瘤侵润到肝脏，通常称为某某肉瘤肝脏侵润，不包括在继发性肝癌之中。原发性肝癌根据组织学分类可以分为“肝细胞型”、“胆管细胞型”和“混合型”。

　　2、原发性肝癌中有85.5%属于肝细胞癌。早期症状和体征不明显或缺乏特性，有的起病时表现肝区胀痛，也有的表现急腹痛，或以转移灶症状为最早表现。诊断除根据临床表现外，尚需依靠肝功能试验、特殊的酶学检查等，除活组织检查外,以甲胎蛋白(AFP)诊断准确率最高。采用手术治疗和中西医综合治疗，肝癌的存活率有所提高。世界各地肝癌发病率以非洲撒哈拉沙漠以南和亚洲沿海地区发病率较高，欧、美则较低。本病可发生于 2个月婴儿至80岁老人，最多发病年龄为40～49岁。男性多发，男女之比为6:1。

　　3、因其恶性度高、病情进展快，病人早期一般没有什么不适，一旦出现症状就诊，往往已属中晚期。故治疗难度大、疗效差，一般发病后生存时间仅为6个月，人称“癌中之王”。

二、肝恶性肿瘤的病因

　　1、病毒性肝炎，如乙型肝炎、丙型肝炎、丁型肝炎 。首先，人群中乙肝表面抗原的携带率与肝癌的发病率呈正相关。其次，从医学检验情况看，肝癌病人的血清中能检到乙肝病毒感染标志的占95%。从病理资料看，肝癌大多合并大结节性肝硬化。在我国这种肝硬化多由乙肝病毒感染所致。近年的分子生物学研究证实在肝癌细胞的DNA中整合有乙肝病毒DNA的片段。这些证据表明，乙肝病毒感染与肝癌的关系密切。在中国，慢性病毒性肝炎是原发性肝癌诸多致病因素中最主要病因。

　　2、肝硬化：在中国，原发性肝癌主要在病毒性肝炎后肝硬化基础上发生的;在欧美国家，肝癌常在酒精性肝硬化的基础上发生的。

　　3、铁质沉积症。

　　4、黄曲霉毒素：动物实验证明黄曲霉毒素为很强的致癌物质。广西扶绥的调查表明，食物(玉米、花生等)霉变污染的黄曲霉毒素与肝癌的发生呈正相关。在启东县以含有黄曲霉素B的玉米喂饲麻鸭，可诱发肝癌。

　　5、饮用水污染。大量的流行病学调查证明饮水的污染是独立于肝炎病毒和黄曲霉毒素以外的另一个肝癌危险因素。另外调查发现肝癌高发区土壤中缺硒，肝癌病人体内亦有缺硒的迹象。

　　6、遗传因素。

　　7、其他：亚硝胺、有机氯杀虫剂、偶氮芥类等均为值得重视的致癌因素。中华分支睾吸虫刺激胆管上皮，也可产生胆管细胞癌。目前一般认为，慢性乙肝病毒持续感染是肝癌发生的促进因素，使之对黄曲霉毒素等致癌物质敏感，在小剂量刺激下导致癌变。

　　8、生鱼和烈酒：许多人都有吃生鱼的爱好，且多数鱼都是河塘鱼，未煮熟时带有肝病寄生虫，这些寄生虫进入身体后可以引起肝脏损伤，长此以往可以引起癌变。有人认为喝烈酒能够杀毒，其实这更加剧了癌变的可能。此外，饮酒可以引起酒精肝、肝炎等肝脏疾病，这些疾病都有癌变的可能，因此酒精是肝癌发生的一大诱因。

　　9、基因突变：近年来，还有人认为，环境中的突变原和病毒作用激发肝细胞分裂反应途径的活化，引起细胞的点突变和基因易位，是加速癌细胞增殖的可能因素。

三、肝恶性肿瘤的疾病症状

　　(一)症状

　　1.肝区疼痛：多为肝癌的首发症状、表现为持续钝痛或胀痛。疼痛是由于癌肿迅速生长使肝包膜被牵拉所致。如肿瘤生长缓慢或位于肝实质深部也可完全无疼痛表现。疼痛部位常与肿瘤位置有关，若肿瘤位于肝右叶疼痛多在右季肋部，肿瘤位于左叶时常表现为上腹痛，有时易误诊为胃部疾患;当肿瘤位于肝右叶膈顶部时，疼痛可牵涉右肩。癌结节破裂出血可致剧烈腹痛和腹膜刺激征，出血量大时可导致体克。

　　2.消化道症状：食欲减退、腹胀、恶心、呕吐、腹泻等消化道症状，可由肿瘤压迫、腹水、胃肠道淤血及肝功能损害而引起。

　　3.恶性肿瘤的全身表现：进行性乏力、消瘦、发热、营养不良和恶病质等。

　　4.伴癌综合征(paraneoplastic syndrome)：指机体在肝癌组织自身所产生的异位激素或某些活性物质影响下而出现的一组特殊综合征，可与临床表现同时存在，也可先于肝癌症状。以自发性低血糖、红细胞增多症为常见，有时还可伴有高钙血症、高脂血症、类癌综合征、血小板增多、高纤维蛋白原血症等。

　　(二)体征

　　1.肝大：为中晚期肝癌的主要体征，最为常见。多在肋缘下触及，呈局限性隆起，质地坚硬。左叶肝癌则表现为剑突下包块。如肿瘤位于肝实质内，肝表面可光滑，伴或不伴明显压痛。肝右叶膈面肿瘤可使右侧膈肌明显抬高。

　　2.脾肿大：常为合并肝硬化所致。肿瘤压迫或门静脉、脾静脉内癌栓也能引起淤血性脾肿大。

　　3.腹水：腹水为草黄色或血性，多数是在肝硬化的基础上合并门静脉或肝静脉癌栓所致。肝癌浸润腹膜也是腹水的常见原因。

　　4.黄疸：多为晚期征象，以弥漫型肝癌或胆管细胞癌为常见。癌肿广泛浸润可引起肝细胞性黄疸。当侵犯肝内胆管或肝门淋巴结肿大压迫胆管时，可出现梗阻性胆汁淤积。

　　5.其他：由于肿瘤本身血管丰富，再加上癌肿压迫大血管，故可在肝区出现血管杂音。肝区摩擦音提示肿瘤侵及肝包膜。肝外转移时则有转移部位相应的体征。

四、肝恶性肿瘤的医治

　　(一)肝切除术：

　　肝癌的外科治疗是肝癌病人获得长期生存最重要的手段，主要包括肝切除术和肝移植术。

　　1.肝切除术的基本原则：

　　1)彻底性：完整切除肿瘤，使切缘无残留肿瘤;

　　2)安全性：保留有足够功能肝组织(具有良好血供以及良好的血液和胆汁回流)以术后肝功能代偿，降低手术死亡率及手术并发症。

　　2.术前肝功能储备的评估：

　　在术前应对病人的全身情况及肝功能储备进行全面评价：常采用美国东部肿瘤协作组提出的功能状态评分(ECOG PS)来评估病人的全身 情况;采用 Child-Pugh 评分、吲哚氰绿(ICG)清除试验或瞬时弹性成像测定肝脏硬度评价肝功能储备情况;如预期保留肝组织体积较 小，则采用 CT 和/或 MRI 测定剩余肝的体积，并计算剩余肝体积占标准化肝脏体积的百分比。一般认为 Child-Pugh A 级、ICG15<20%-30% 是实施手术切除的必要条件;余肝体积须占标准肝体积的 40%以上(肝硬化病人)，或 30%以上(无肝硬化病人)也是实施手术切除的必要条 件。

　　3.肝癌切除的适应证：

　　1)肝脏储备功能良好的 Ia 期、Ib 期和 IIa 期肝癌是手术切除的首选适应证，尽管有以往研究显示对于直径≤3cm 肝癌，切除和射频消融疗 效无差异，但最近的研究显示外科切除的远期疗效更好。

　　2)在部分 IIb 期和 IIIa 期肝癌病人中，手术切除有可能获得比其他治疗方式更好的效果，但需更为谨慎的术前评估。对 于多发性肝癌，相关研究显示，在满足手术安全性的条件下，肿瘤数目≤3 枚的多发性肝癌病人可能从手术获益;若肿瘤数 目>3 枚，即使已手术切除，在多数情况下其疗效也并不优于 TACE 等非手术治疗。

　　3)对于其它 IIb 期和 IIIa 期肝癌，如有以下情况也可考虑手术切除，如肿瘤数目>3 枚，但肿瘤局限在同一段或同侧半肝者，或可同时行术中射频消融处理切除范围外的病灶;合并门静脉主干或分支癌栓者，若肿瘤局限于半肝，且预期术中癌栓可完整切除或取净，可考虑手术切除 肿瘤并经门静脉取栓，术后再结合 TACE、门静脉化疗或其他全身治疗措施;如合并胆管癌栓且伴有梗阻性黄疸，肝内病灶亦可切除的病人; 伴有肝门部淋巴结转移者，切除肿瘤的同时行淋巴结清扫或术后外放射治疗;周围脏器受侵犯，但可一并切除者。 此外，对于术中探查不适宜切除的肝癌，可考虑术中肝动脉结扎(已少用，有时用于肝癌破裂出血时的手术止血)和(或)肝动脉、门静脉 插管化疗、或术中其他的局部治疗措施等。

　　4. 肝癌根治性切除标准：

　　1)术中判断标准：①肝静脉、门静脉、胆管以及下腔静脉未见肉眼癌栓;②无邻近脏器侵犯，无肝门淋巴结或远处转移;③肝脏切缘距肿 瘤边界>1cm;如切缘< 1cm，但切除肝断面组织学检查无肿瘤细胞残留，即切缘阴性。 2)术后判断标准：①术后 2 个月行超声、CT、MRI(必须有其中两项)检查未发现肿瘤病灶;②如术前 AFP 升高，则要求术后 2 个月 AFP 定量测定，其水平在正常范围(极个别病人 AFP 降至正常的时间超过 2 个月)。

　　5.手术切除技术：

　　常用的肝切除主要是包括入肝和出肝血流控制技术、肝脏离断技术以及止血技术。手术技术方面，有经验的医师可开展腹腔镜或机器人辅 助微创肝切除术。微创手术具有创伤小和术后恢复快等优点，但其长期疗效仍需要与传统的开腹手术进行前瞻性的多中心的随 机对照研究。经腹腔镜行肝癌切除的指征：①病变位于 CouinaudII、III、IVb、V、VI 段;②病变大小以不影响第一和第二肝门的解剖为准，一般不超过 10cm;③有丰富经验的医师可逐步开展腹腔镜半肝切除、肝 3 叶切除和 CouinaudI、VII、VIII 段肝切除。

　　切除范围较大导致余肝体积过少或顾忌余肝的功能，是阻碍根治性切除的主要原因。为了提高肝癌的可切除性，可采用如下方法：

　　1)术前 TACE 可使部分病人的肿瘤缩小后再切除;

　　2)经门静脉栓塞(Portal vein thrombosis，PVE)或门静脉结扎(Portal vein ligation，PVL)主瘤所在半肝，使余肝代偿性增大后再切除。 临床报告其并发症不多，因需 4-6 周时间等待对侧肝组织体积增大，为减少等待期间肿瘤进展的风险，可考虑与 TACE 联合。

　　3)联合肝脏分隔和门静脉结扎的二步肝切除术(Associating liver partition and portal vein ligation for staged hepatectomy，ALPPS)是近年发 展的新技术，适合于预期残余肝脏体积占标准肝体积不足 30%-40%的病人，经过 I 期的肝脏分隔或离断和患侧门静脉分支结扎后，健侧剩余 肝脏体积(future liver reserve, FLR)一般在 1-2 周后增生 30%-70%以上，FLR 占标准肝脏体积至少 30%以上，可接受安全的 II 期切除。术前评估非常重要，需要考虑肝硬化的程度、病人年龄、短期承受两次手术的能力和肿瘤快速进展的风险;此外可借助腹腔镜技术或消融技术等 降低二次手术的创伤。ALPPS 的禁忌证：①存在不可切除的肝外转移灶;②严重的门静脉高压症;③全身麻醉高风险病人以及一般状况较差 不能耐受大手术的病人;④I 期手术后 FLR 中有肉眼可见肝癌结节。ALPPS 应用可在短期内提高肝癌的切除率，但同时也存在高并发症发生率 及死亡率，应谨慎、合理地选择手术对象。

　　4)对于开腹后探查发现肝硬化较重、肿瘤位置深在、多结节的肿瘤，术中消融可降低手术风险。 解剖性切除与非解剖性切除均为常用的手术技术。对于巨大肿瘤，可采用不游离肝周韧带的前径路肝切除法。对于多发性肿瘤，可采用手术切除结合术中消融(如术中射频等)方式治疗，切除肝脏边缘肿瘤，消融深部肿瘤。对于门静脉癌栓者，行门静脉取栓术时应暂时阻断健 侧门静脉血流，防止癌栓播散。对于肝静脉癌栓或腔静脉癌栓者，可行全肝血流阻断，尽可能整块去除癌栓。合并右心房癌栓者，可开胸 切开右心房取出癌栓，同时切除肝肿瘤。合并腔静脉或右心房癌栓时手术风险较大，应慎重选择。对于肝癌伴胆管癌栓者，在去除癌栓的同时， 若肿瘤已部分侵犯胆管壁，则应同时切除受累胆管并重建胆道，以降低局部复发率。

　　6. 术前治疗：

　　对于不可切除肝癌，肝动脉结扎插管、TACE、外放射等治疗可能导致肿瘤降期从而使部分病人获得手术切除的机会，降期后切除的肝癌 病人可能获得较好的长期生存效果。对于可切除肝癌，术前 TACE 并不能改善病人生存。

　　7.术后治疗(转移复发的防治)：

　　肝癌手术切除后 5 年肿瘤复发转移率高达 40%-70%，这与术前可能已存在微小播散灶或者多中心发生有关，故所有病人术后需要接受密切 随访。一旦发现肿瘤复发，根据肿瘤复发的特征，可以选择再次手术切除、局部消融、TACE、放疗或系统治疗等，延长病人生存期。对于高 危复发者，有临床研究证实术后 TACE 治疗有一定的效果，能发现并控制术后肝内微小残癌，但该结论需要进一步证实。此 外，对于伴有门静脉癌栓病人术后经门静脉置管化疗联合肝动脉化疗栓塞，也可延长病人生存。尽管有临床随机研究提示，干扰素 α 可减少 复发延长生存，但仍存争议，目前仅推荐应用于合并慢性乙肝背景的肝癌术后病人。有报道发现肝癌 miR-26a 表达与干扰 素 α 辅助治疗的疗效相关，该结果也需要进一步多中心随机对照证实。亦有大会报道，国内多中心随机平行对照研究结果表明，中药槐耳颗 粒对肝癌根治性切除术后的病人有一定的预防复发转移作用。

　　(二)肝移植术

　　1.肝癌肝移植适应证：

　　肝移植是肝癌根治性治疗手段之一，尤其适用于有失代偿肝硬化背景、不适合切除的小肝癌病人。合适的适应证是提高肝癌肝移植疗效， 保证宝贵的供肝资源得到公平合理应用的关键。

　　关于肝移植适应证，国际上主要采用米兰(Milan)标准，美国加州大学旧金山分校(UCSF)标准等。国内尚无统一标准，已有多家单位 和学者陆续提出了不同的标准，包括杭州标准、上海复旦标准、华西标准 和三亚共识等。各家标准对于无大血管侵犯、淋巴结转移及 肝外转移的要求都比较一致，但是对于肿瘤的大小和数目的要求不尽相同。上述国内标准均不同程度的扩大了肝癌肝移植的适用范围，可使更 多的肝癌病人因肝移植手术受益，并未明显降低术后总体生存率和无瘤生存率。但仍需多中心协作研究以支持和证明，从而获得高级别的循证 医学证据。经专家组充分讨论，现阶段本规范推荐采用 UCSF 标准。

　　2.肝癌肝移植术后复发的预防：

　　肝癌肝移植术后的肿瘤复发明显减低了移植后生存率。其危险因素包括肿瘤分期、血管侵犯、AFP 水平、免疫抑制剂累积用药剂量量等。 减少移植后早期钙调磷酸酶抑制剂的用量可能降低肿瘤复发率。肝癌肝移植采用 mTOR 抑制剂的免疫抑制方案亦可能预防肿 瘤复发，提高生存率，但尚需多中心随机临床研究的进一步证实。