Science：肿瘤干细胞可被药物逆转

　　2016年3月8日讯 科学人员一直认为在实体瘤中存在着一群具有高侵袭能力的癌细胞：肿瘤起始细胞（也叫肿瘤干细胞，Tumor-initiaing cells or Cancer stem cells）。这些细胞对常规化疗有很强的抗性，它们的存在促进了肿瘤发生，恶化以及转移到其它器官。最近几年，它们一直被视为癌症治疗的重要目标。如果在患者体内这一类细胞被控制住的话，那么就可以有效地控制癌症的进展和转移，从而达到控制癌症的目的。

　　上皮细胞间质转型（epithelial-mesenchymal transition，EMT）是一种细胞生物学特征转变，使得正常和肿瘤上皮细胞获得"间质"状态干细胞的特性。在肿瘤在前转移阶段，原发瘤中的肿瘤细胞失去其本具有的极性上皮细胞特性（粘附性强、片状结构），转化为具有迁移侵袭能力的间质细胞特性（无细胞极性、失去细胞与细胞之间的紧密连接），对各种常规化疗药物具有高抗性。

　　最近由著名肿瘤生物学家Robert A. Weinberg带领的团队在Science杂志上的发表了一项精彩的研究工作。他们尝试去找到能特异杀死这些导致癌症发生或着抑制住这些具有高侵袭性的癌细胞的靶向药物。Weinberg 假设通过靶向药物可以诱导肿瘤干细胞从间质细胞状态向上皮细胞状态的转化（mesenchymal-to-epithelial transition, MET），使得具有高度转移能力的肿瘤干细胞在药物的靶向诱导下，"恢复"成为有极性的上皮特性的细胞。这样，肿瘤干细胞在患者体内丧失了高度侵袭和肿瘤转移的能力。

　　首先，科研人员通过筛选找到能激活促进CDH1基因转录的药物，CDH1是E-cadherin蛋白的基因，而E-cadherin是上皮细胞膜上非常关键的细胞连接标志膜蛋白，从而确定了这些药物能促进MET转化。

　　然后，通过这个筛选结果发现，这些诱导剂主要是对腺苷酸环化酶的活化，包括霍乱毒素、佛司可林。科研人员发现通过霍乱毒素或者佛司可林处理间质细胞后，这些细胞分化成为良性的上皮细胞，从而丧失肿瘤生成的能力。而且在体外实验中，这些处理后的细胞丧失了对常规化疗药物的抗性。

　　最后，科研人员进一步实验发现，这些药物可以使细胞内的cAMP浓度升高，从而更加强烈地激活了PKA信号。其中一个关键H3K9组蛋白去甲基酶PHF2是PKA的底物，它是cAMP促进MET过程中一个关键分子。通过基因组表观遗传分析PHF2的功能，他们还比较了在PKA激活前与激活后，细胞表观遗传上发生的变化。最后确定了PHF2促进细胞内上皮相关基因的去甲基化，从而解除了这些基因的转录抑制，最后促进了细胞转化成为上皮细胞状态。

　　事实上，最后他们的确找到了这样一类靶向肿瘤起始细胞进行MET转化的药物。它们可以激活PKA信号通路，进而激活组蛋白去甲基酶在肿瘤起始细胞中进行表观遗传上修饰。迫使高侵袭能力的癌细胞变回上皮细胞特性细胞，进而转为良性肿瘤。