Cell Host Microbe：揭示母体感染诱导胎儿大脑异常发育机制

　　2016年3月11日讯 在一项新的研究中，来自美国圣犹大儿童研究医院（St. Jude Children's Research Hospital）的研究人员发现细胞壁肽聚糖组分如何穿过胎盘和进入发育中的神经元，从而改变胎儿大脑结构和出生后的认知功能。

　　相关研究结果发表在2016年3月9日那期Cell Host & Microbe期刊上，论文标题为“Bacterial Peptidoglycan Transverses the Placenta to Induce Fetal Neuroproliferation and Aberrant Postnatal Behavior”。

　　这些发现提供一种可能性机制，从而可能有助理解怀孕期间母体细菌感染与增加的儿童自闭症和其他认知问题风险之间存在的关联性。这项研究也对哪类抗生素应当被用来治疗这些感染提出疑问。

　　论文通信作者、圣犹大儿童研究医院传染病系主任Elaine Tuomanen博士说，“这些发现是出人意料之外的，这是因为在儿童和成年人中，肺炎球菌感染能够导致脑膜炎和神经元死亡。这项针对细菌性感染模式小鼠的研究发现在产前则是相反的情形。它提示着母体感染能够导致一种信号转导事件，从而导致胎儿发育期大脑中的神经元增殖和重组，这就使得胎儿发育期大脑可能因为过度拥挤而存在一定程度的缺陷。”

　　研究人员首次证实细菌细胞壁肽聚糖穿过胎盘，并且到达胎儿大脑，从而触发未成熟神经元增殖。这一证据提示着这种增殖是由一种之前未被识别的途径所激发的，其中这种途径涉及先天性免疫系统和一种调节基因表达的蛋白。

　　这种增殖导致发育期大脑中发育成皮层的区域内的神经元增加了50%，其中皮层负责思考、行动和其他更高级的功能。

　　研究人员也报道在胎儿发育早期接触细菌细胞壁的小鼠随后表现出平均水平以下的记忆和认知功能。他们还证实利用破坏细菌的抗生素氨苄青霉素治疗母体感染能够将细胞壁肽聚糖传递到血液中，从而导致类似的神经元增加。

　　Tuomanen说，这些研究结果对怀孕期间哪类抗生素应当被用来治疗细菌性感染提出疑问。她说，“这项研究提示着广泛地使用诸如导致细菌破裂而释放细胞壁肽聚糖的氨苄青霉素之类的抗生素可能导致胎儿发育期大脑发生变化。这些变化可能不在接受诸如杀死细菌但不释放细胞壁肽聚糖的克林霉素之类的抗生素治疗的小鼠中发生。”

　　Tuomanen说，“还需进一步的研究来理解不同类型抗生素对怀孕结果的长期影响。”

　　通过研究在实验室中生长的细胞和小鼠，研究人员证实肺炎球菌细胞壁肽聚糖结合到血小板活化因子受体（platelet activating factor receptor, PAFr）上，从而穿过胎盘并进入胎儿大脑。

　　在进入胎儿大脑几个小时内，这种细菌细胞壁并不会触发炎症和细胞死亡，而是开启蛋白FoxG1表达。FoxG1是一种转录因子，能够促进神经元增殖。在怀孕早期，这种增殖发生于大脑中一个被称作脑室区的区域内。几天后，研究人员在发育成皮层的皮质板（cortical plate）中记录到神经元数量增加了50%。

　　研究人员也报道，先天免疫系统中的一种组分在促进增殖而不是炎症中发挥着作用。这种被称作Toll样受体2（TLR2）的蛋白有助免疫细胞识别和抵御细菌。这项研究的证据提示着TLR2和一种相关的蛋白TLR6相互合作促进神经元增殖而作为对细菌细胞壁肽聚糖作出反应。

　　若没有TLR2，那么未成熟的胎儿神经元就不会增殖。研究人员也报道这种增殖并不发生于缺乏PAFr或TLR2的胎儿小鼠中，这提示着这两种蛋白在大脑对细菌细胞壁肽聚糖作出的反应中发挥着作用。

　　Tuomanen说，“还需进一步的研究理解细菌细胞壁信号如何通过这种新鉴定出的将先天免疫受体TLR2和转录因子FoxG1相关联的途径诱导增殖，从而促进胎儿大脑中的神经增殖。这种相同的机制可能导致人们开发出新的策略来修复或替换因为疾病或损伤而丢失的神经元。”