Science：MYC这个“坏基因”是癌症帮凶！

　　2016年03月14日讯 发表在《科学》杂志上的一项研究表明，Myc作为一种在多种人类癌症中过表达的转录调节因子，似乎对阻止免疫细胞有效攻击肿瘤细胞有直接的作用。从某种程度上说，这一致癌基因通过增加两种免疫检查点蛋白（CD47和PD-L1）的表达水平维持肿瘤生长，帮助对抗宿主免疫反应。

　　在小鼠癌症模型中，MYC持续的过表达与肿瘤生长相关。斯坦福医学院的Dean Felsher和他的同事前期研究表明，当像 Myc一样的致癌基因被灭活时，只有在免疫系统开启的情况下（包括CD4+ T细胞的激活和募集），某些小鼠肿瘤才能够被彻底被清除。Felsher说：“我们最初观察发现，在免疫缺陷的小鼠中，即便关闭了MYC，肿瘤也同样不能被击退。”

　　两个重要蛋白：PD-L1 和CD47

　　在这一研究中，Felsher的团队致力于寻找MYC失活和抗肿瘤免疫反应之间的关系。在由MYC过表达诱导的T细胞急性淋巴细胞白血病（T cell acute lymphoblastic leukemia，T-ALL）和肝癌转基因小鼠模型中，研究人员发现，PD-L1 和CD47的水平与MYC激活相关。

　　据了解，PD-L1是阻止T细胞激活的信号通路中的一部分；而CD47是一种细胞表面蛋白，它的功能是抑制巨噬细胞和其它免疫细胞。当研究人员关闭MYC的过表达，他们发现，PD-L1 和CD47的水平随之下降。在人T-ALL细胞系和三种人类实体瘤细胞系中，抑制MYC的表达也能够降低这两种蛋白的水平，但不会影响其它免疫细胞表面受体的表达。在三个原发性人类肿瘤样本中，PD-L1和CD47的表达也与Myc相关。

　　随后，科学家们证明PD-L1和CD47表达的降低对肿瘤的消退非常重要。他们发现，如果Myc被抑制，但PD-L1 和CD47依然过表达，MYC驱动的T-ALL小鼠的肿瘤依然存在。这一结果证实了Myc的这两个target在调节免疫系统逃逸中的重要作用。

　　研究还表明，在老鼠和人转化细胞中，MYC直接结合了这两个免疫基因的启动子。使用人bone癌细胞系，研究小组发现，MYC只有在肿瘤细胞中高表达的情况下才会结合这两个基因的启动子。

　　下一步方向和应用前景

　　Felsher说：“这一研究表明，Myc可能成为一个很有前景的抗癌靶点。现在，我们已经知道PD-L1 和CD47与MYC相关，但是很可能这其中还涉及其它的免疫检查点分子。我们正在做更广泛的筛查。”

　　未参与该研究的剑桥大学癌症研究人员Gerard Evan说：“这一研究表明，MYC与增殖的肿瘤细胞外环境的形成有很深入的关系。”芝加哥大学的Thomas Gajewski表示，这是一项创新的成果，有可能会帮助找到靶向Myc的药物。此外，这一研究阐述的机理也将对改善免疫治疗的疗效产生一定的影响。