Cell & Cell Metab. 靶向肿瘤能量代谢治疗"任重而道远"

　　2016年3月17日讯 肿瘤细胞能量代谢发生改变，相比正常组织细胞的氧化磷酸化（Oxidative Phosphorylation，OXPHOS），癌细胞为了维持生存和满足生物大分子的的需要，选择了激活另一种能量代谢方式：有氧糖酵解（Aerobic Glycolysis）。

　　目前关于肿瘤细胞能量代谢的研究十分火热，科学人员都寄希望系统地利用其代谢的特点，找到靶向肿瘤能量代谢通路中的潜在药物作用靶点，从而达到控制癌症的目的。

　　但到目前为止，这种策略仍存在很多限制，比如说肿瘤中存在代谢异质性，还存在其它代谢补偿途径；这些策略仍存在不可预见的副作用以及对不同情况下的癌症患者需要严格的分类标准等等。

　　在最近一期的Cell和Cell Metabolism杂志上发表的两篇文章中，科研人员提出了在将靶向肿瘤能量代谢运用于临床治疗的路上，仍存在另外两个巨大的障碍。第一是在肿瘤中存在着癌细胞代谢异质性；其二，目前我们对肿瘤代谢的相关研究无法模拟出体内肿瘤真实环境的能量代谢，从而得到的数据与真实情况存在差异和不可信。

　　这两篇文章的科研工作者分别使用非小细胞肺癌患者（NSCLC）、肺癌老鼠模型来研究肿瘤的能量代谢。他们研究结果都显示肿瘤所处的微环境是影响肿瘤组织，以及肿瘤分布的区域代谢的主要因素。另外，这两篇文章还发现，不受癌症亚型、癌症恶化程度以及原癌基因突变影响，肿瘤组织相比于肿瘤临近组织，其糖酵解和葡萄糖氧化都显著增强。这一结果表明了肿瘤微环境可能比肿瘤在遗传等因素对代谢的影响更为显著。利用肿瘤微环境能更好地预测癌细胞的代谢类型等指标，更好地帮助我们研究和靶向肿瘤能量代谢，从而控制癌症。

　　Cell （2016）： Metabolic Heterogeneity in Human Lung Tumors

　　NSCLC受遗传因素和肿瘤微环境因素影响，表现出明显的肿瘤异质性。遗传和微环境因素对癌细胞的代谢也有着重要调控作用。在这篇Cell文章中，科研人员将C13标记的葡萄糖静脉注射到9个NSCLC患者体内，比较在肺部正常组织和肿瘤组织的能量代谢差异。结果发现在肿瘤组织普遍出现了糖酵解增强和葡萄糖氧化升高。他们观察到了作为潜在的三羧酸循环中碳来源（包括乳酸在内）等多种营养物质在肿瘤中，它们的氧化明显增强。

　　另外，科研人员还发现，在肿瘤之间以及同一肿瘤的不同区域存在明显的代谢异质性。他们的实验结果还显示，在肿瘤转移扩散的区域存在其它非葡萄糖作为营养物质来源供三羧酸循环氧化代谢。

　　这篇Cell文章一方面证明了肿瘤在患者体内存在巨大的代谢异质性；另一方面突出了肿瘤环境对代谢异质性具有强大的调节作用。

　　Cell Metabolism（2016）：Environment Impacts the Metabolic Dependencies of Ras-Driven Non-Small Cell Lung Cancer

　　在体外培养的细胞中，细胞将葡萄糖转化成乳酸。乳酸和谷氨酰胺都是是三羧酸循环（TCA-Cycle）中碳的主要来源。但关于体内肿瘤组织中的代谢是否也是如此，关于这方面的研究结果仍非常少。

　　这篇发表在Cell Metabolism上的文章中，科研人员用同位素标记的葡萄糖或谷氨酰胺静脉注射到肺癌模型小鼠体内。科研人员比较了这些标记过的营养物质在肿瘤和正常组织的代谢去向。跟预期结果一样，同时跟上一篇Cell文章描述结果一致。在肿瘤组织中出现了葡萄糖代谢增强、乳酸生成增多。然而，谷氨酰胺在正常组织和肿瘤组织的利用率都特别低。而且，肿瘤组织相比健康组织，更需要将葡萄糖作为TCA循环中的主要碳来源。通过敲除葡萄糖氧化代谢相关的酶，证明来自葡萄糖的碳对肿瘤形成非常必要。

　　这些数据表明，通过对肿瘤对不同营养的利用率，可以预测患者体内癌症相关的代谢异常指标。最后，这些实验数据说明，在体内微环境是癌细胞代谢异质性的重要决定因素。

　　目前，最迫切需要的是研究遗传和肿瘤环境因素对肿瘤代谢的具体影响，以及它们之间的相互影响。这些研究结果将更好地运用在靶向癌症异常代谢来攻克癌症这一目标上。