我国学者揭示长链非编码RNA顺式调控基因表达的新模式

　　2016年03月23日讯 国际学术期刊Cell Stem Cell（《细胞·干细胞》）于近日在线发表了清华大学医学院沈晓骅研究组的最新研究成果“Divergent lncRNAs regulate gene expression and lineage differentiation in pluripotent cells”（反义长链非编码RNA调控基因表达和多能干细胞分化），系统揭示了长链非编码RNA顺式调控基因组上邻近基因的表达，以及它们在干细胞分化和发育中的作用。该研究工作得到国家自然科学基金项目（31471219， 8141101062）等的资助。

　　高等真核生物基因组的广泛转录产生了大量的长链非编码RNA（lncRNA），它们不具有编码蛋白的功能。目前人们对它们的了解还非常有限，lncRNA被认为是生物学中的暗物质。LncRNA的功能分类及预测，是非编码RNA领域一直追寻和探索的重要问题，它对于认识非编码RNA生物学功能和存在的意义具有重要作用。

　　沈晓骅研究组发现，lncRNA在基因组上的分布不是随机的，并根据它们在基因组上与邻近蛋白编码基因的位置关系进行了分类。其中，反义长链非编码RNA（divergent lncRNAs）与邻近蛋白基因在基因组上以头对头的方式反向排列和转录。它们占人和鼠lncRNA总数的20%，更倾向于分布在编码转录因子和发育调控基因的附近，在进化上它们比远离蛋白编码基因的lncRNAs更为古老。令人惊叹的是，沉默75%的随机挑选的反义长链非编码RNA，均导致了邻近蛋白基因的表达下降。该课题组以lncRNA Evx1as为例深入解析了反义长链非编码RNA作用的分子机制。Evx1as RNA原位结合在自身转录的DNA区域，招募转录激活辅助因子Mediator，促进一个激活状态的染色质表观修饰和高级结构的形成，为EVX1的快速激活提供一个“时机之窗”去整合各种信号，从而正向调控EVX1的基因转录。干扰lncRNAEvx1as的表达，严重阻碍了多能干细胞的分化。因此，反义长链非编码RNA，至少其中相当多的一部分，能够顺式调节邻近蛋白编码基因的转录，精密控制这些发育多样性基因位点的时空表达，并参与到与之相关的发育和其它生物学过程。

　　这一研究发现从一个更高的层面上揭示出lncRNAs顺式调控邻近蛋白编码基因是一种广泛存在的转录调控新模式。基于以上顺式调控规律，人们可以根据邻近已知蛋白编码基因的功能，预测出大量未经鉴定的非编码lncRNA的功能。这种功能上的预测，将帮助科研人员更好地设计实验和研究未知lncRNA，对全面认识非编码基因组的功能、基因表达调控和生物体发育具有重要意义。