非编码RNA——沉默世界的神奇调控

　　2016年08月31日讯 在过去，非编码RNA（non-coding RNA， ncRNA）因为不能编码蛋白质而被认为是基因组中的“暗物质”或“垃圾RNA”，是一类并没有什么存在感的物质。然而近年来，它在越来越多的研究中得以“洗白”。

　　miRNA提高肿瘤免疫疗法效率

　　来自中科院深圳先进技术研究院的Yifan Ma课题组对miRNA在调节DC响应TLR信号中的作用进行了深入研究，相关结果发表在近期的《Journal of Immunology》杂志上。

　　过去几十年来，基于疫苗的免疫疗法在治疗癌症方面取得了长足的发展。然而，这类方法的抗癌效率却由于肿瘤的免疫耐受效应而变得十分有限。树突状细胞（Dendritic cells， DC）在肿瘤微环境中往往缺乏成熟的条件，而且功能也不完全，与之相随的还有Treg细胞的增殖以及常规T细胞的抑制。这些现象最终导致了肿瘤的免疫耐受以及免疫逃逸。肿瘤相关DC的失活使得其对TLR配体物质的感受能力下降，这也造成了癌症免疫疗法的阻碍。因此，如何重新诱导肿瘤相关DC在体内的功能是提高肿瘤免疫疗法效率的关键。

　　在过去的研究中已经发现miRNA在代谢、细胞增殖、分化、细胞凋亡以及发育中具有重要的作用。miRNA的失调会引发多种机体的异常反应，包括癌症、心血管疾病、神经发育疾病以及肝脏疾病。特别地，研究表明miR-148/152能够通过调节钙调素依赖蛋白激酶IIa的活性来抑制DC中TLR的信号传递。另外，DNA的甲基化对于DC的发育与功能也具有同样重要的作用。

　　首先，作者比较了普通DC与肿瘤相关DC中各类免疫因子的表达情况。结果显示：肿瘤相关DC中CD86、MHCII、B7-H1等蛋白的表达水平都有明显下降。与此相反，肿瘤相关DC中miR148a、miR148b以及miR152的表达量相比常规DC有明显提高。

　　进一步，作者发现肿瘤相关DC中DNA甲基转移酶1（DNMT1）的水平相比常规DC有60%的下降，而这一下降是由上述miRNA介导的基因表达抑制效应导致的。DNMT1的下调导致CD83、MHCII、IFN-B以及IL-12等免疫因子表达水平的降低，而且导致DC在感受TLR-3信号时的反应程度的下降。

　　最后，作者人为地抑制了miR-148a的活性，并使用poly（I：C）对肿瘤相关DC进行刺激。结果显示，miRNA活性的抑制能够使得DC对TLR配体刺激的灵敏度提高，并促进DC的成熟以及免疫因子的释放。

　　综上，作者认为针对miRNA的修饰能够有效提高肿瘤相关DC的成熟与活化水平，并提高肿瘤免疫疗法的效率。

　　沉默microRNA促进间充质干细胞进行关节软骨损伤修复

　　来自意大利的科学家们在国际学术期刊Stem Cells上发表了一项最新研究进展，他们发现在人类间充质干细胞中沉默一种抗软骨形成的microRNA能够促进间充质干细胞向软骨细胞方向分化，为应用间充质干细胞进行体内软骨组织修复提供了新的可能。

　　在这项最新研究中，科学家们发现对抗软骨形成调节因子microRNA-221进行沉默能够在体外和体内高效促进hMSC细胞的软骨形成过程，并且该过程不需要软骨形成诱导因子TGF-β的作用。研究人员首先在传统的3D培养基中对这种方法的可行性进行了验证，随后在体内模型中进行了验证。

　　在体外培养条件下，研究人员观察到在不添加TGF-β的情况下沉默miR-221就足以驱动hMSC细胞向软骨细胞方向分化。在体内环境里，研究人员首先利用藻酸盐将沉默了miR-221的hMSC细胞进行胶囊化，随后将胶囊化的细胞填充到关节软骨活检组织的软骨损伤部位。

　　之后研究人员将活检组织植入裸鼠皮下，通过与对照组进行对比发现沉默miR-221能够大大增强体内软骨修复，除此之外沉默了miR-221的hMSC在体内形成的软骨组织并没有表现出X型胶原沉积的迹象。

　　总的来说，这些数据表明沉默miR-221有促进软骨形成的作用，为使用hMSC进行软骨组织工程提供了新的可能。

　　利用血液中的microRNAs分子或可准确预测肝细胞癌

　　近日刊登于Oncotarget杂志上的一项研究中，来自托马斯杰斐逊大学的研究者发现，通过血液检测技术对一组特殊的microRNAs进行检测或许可以帮助预测高风险肝细胞癌的个体。

　　研究者对最终患肝癌的一大群乙肝病毒感染病人进行研究，分析了患者血液样本中的分子特性；研究者表示，在373名感染乙肝病毒但最初未患癌的患者中，40名个体在平均随访4.5年时患上了肝癌，研究者对患者血液中24种microRNAs进行了相关分析，结果表明，在患者患癌之前有15种microRNAs分子都改变了正常的基因表达模式，这就表明，这些分子或可被用来预测个体患肝癌的可能性。

　　早期研究中，研究者鉴别出了24种microRNAs分子，然而他们并不清楚这些microRNAs分子引发肝癌的分子机制，或者是患者机体已经发生癌变后所引发的结果；通过对病人进行跟踪研究，利用患者在患肝癌前去年的的血液样本进行分析，研究者首次回答了上述问题，此外还发现，血液中循环的microRNAs分子就可以预测患者癌症的发生。

　　文章第一作者Chun Wang表示，这项研究证实了此前关于microRNAs和肝癌关系的结果，同时还深入研究表明，这些microRNAs分子可以通过一种非侵入性的血液检测来帮助预测个体患肝癌的风险。当前在乙肝患者中进行的肝癌风险非侵入性检测手段主要用来检测甲胎蛋白分子，而甲胎蛋白还和丙肝感染相关，但甲胎蛋白并不是乙肝患者患癌风险的良好预测子。

　　实际上研究者通过甲胎蛋白的检测发现，94%被错误分类的患者实际上并未患癌；同样地，在57%的高风险肝癌患者中，利用microRNAs检测可以将实际患癌者比例降低到33%。

　　尽管利用这15种microRNAs分子进行肝癌检测非常有用，但这并不是最完美的，研究者Yang指出，未来我们还需要寻找更多的microRNAs分子来帮助预测肝癌从而使其可以成为更加优化高风险患者疾病的有效工具。相关研究由美国国家癌症研究所等机构提供资助。