肿瘤标志物全套用于健康人群筛查无异于滥开药

　　“癌症是可以预防的疾病”。

　　这是2010年“世界癌症日”的主题。从宣传的角度，这句话立意高深、影响广泛，从不治之症变成可防可治，从谈癌色变到尽在掌握，这是医学的进步，也是人类对癌症认知水平的提升。

　　当然，让癌症变得可以预防得有个大前提。

　　一个是针对病因进行预防，这在业内被称为一级预防。例如吸烟、不健康饮食、缺少体力活动、肥胖等，这些都是已知且非常明确的肿瘤、心脑血管疾病、糖尿病等慢性疾病共同的危险因素。据世界卫生组织（WHO）推测，如果这些病因和危险因素得以消除，超过40%的肿瘤病例能够防止发生。

　　一个是对高危人群进行预防，做到早发现、早诊断、早治疗，这被称为是癌症的二级预防。有30％的癌症早期发现有治愈的可能，例如原位子宫颈癌早期治疗愈率为100％，I期肺癌的可治愈率为80％以上，且能大大提高生存期。

　　一级预防是最简单却也是最行之有效的措施。WHO曾着重阐明，推广针对这些因素的预防措施可达到“一箭数雕”的目的。与肿瘤的诊疗费用相比，推广这些因素预防措施的费用效益比无疑是极高的。

　　但不久人们发现，改变生活习惯、生活环境等不良刺激又是何其艰难，这使得人们不得不退而求其次，转而希望为高危人群筑起第二道防线，通过必要的癌前筛查防治癌症。

　　事实上，早发现、早诊断、早治疗的预防理论适用于所有疾病，但在实操的过程中，如何做到三早则需要具体的检查方法。

　　问题也就出在了这里。当选择何种手段和方法来进行恶性肿瘤的早期筛查的研究还在探讨当中的时候，某些机构则开始热衷于选取那些尚处于实验阶段的“肿瘤标志物”作为检测指标并大举推而广之。于是，准确性和必要性变得不那么重要，而选用这种指标背后的商业逻辑变得重要，这在临床医学上表现出来的，就成了过度和滥用。常此以往，不但肿瘤防治的功效显然会大打折扣，肿瘤防治的路只怕也将愈走愈窄。

　　你懂得的原因

　　38岁的张女士拉着中日友好医院妇科欧大夫的手泣不成声。原因是经诊断，她没有得宫颈癌。

　　这让周围的人有些不太容易理解，但欧大夫却非常明白，张女士在哭她这半个月来所遭受的煎熬。

　　半个月前，张女士在单位体检时查出某项肿瘤标志物增高，医生说可能得了宫颈癌，让她到北京复查。临来之前，她更是将后事都交代好了。

　　某三甲医院检验科的主任也经常被患者要求解释，为什么，他上个月查的肿瘤标志物指标升高，而这个月却又正常了。

　　在国内最大的体检连锁机构慈铭的网站上，8个体检套餐项目中，有6个均有肿瘤标记物的检查，标价586元男性B套餐和标价663元的女性B套餐均检查AFP（甲胎蛋白）、CEA（癌胚抗原）两项；标价1641元的男性D套餐检查AFP、CEA、T－PSA（总前列腺抗原）、F－PSA（游离前列腺抗原）；标价1936元的女性D套餐检查AFP、CEA、CA125（糖类抗原125）、CA153（糖类抗原153）。

　　某三甲医院检验科主任表示，体检时查肿瘤标志物意义不大。因为该医院也有体检中心，所以他不愿让《身体地理》杂志透露自己的任职医院。但他认为，“目前所有的肿瘤标志物都不适合用于健康人群的肿瘤筛查，即使是象AFP这样杰出的指标。”

　　他介绍说，AFP是目前发现的敏感性和特异性都较高的肿瘤标志物之一，但其对原发性肝癌的敏感性也只有70%左右，对转移性肝癌的诊断性就更差。而作为结肠癌的标记物的CEA，虽然在肿瘤中、晚期较显著升高，但其不只局限于某一类肿瘤。因此，CEA对多数肿瘤的早期发现与鉴别诊断并无帮助，具有较高的假阴性和假阳性，不适用于肿瘤普查。

　　这位主任同时强调，肿瘤标志物检测可以辅助疾病的诊断，评价病情以及判断预后、复发等。但肿瘤标志物不是肿瘤诊断的金标准，临床确诊肿瘤时还是以病理学、影像检查为主。肿瘤标志物最多只适合高危人群的肿瘤筛查。

　　国际检验学界最权威的学术组织，美国全国癌症咨询委员会（NCAB）于2008年和2010年分别制定了睾丸癌，前列腺癌，直肠癌，乳腺癌、卵巢癌、肝癌、膀胱癌、宫颈癌和胃癌的肿瘤标志物使用指南。这些指南都明确指出肿瘤标志物不适合用于普通人群肿瘤的筛查。而且NACB的指南不仅阐述了该学会的立场，还汇总了其他各个专业学术组织中关于肿瘤标志物使用的比分。各个专业学会的立场与NACB大致相同，认为在普通人群中采用肿瘤标志物进行肿瘤的筛查是徒劳的。

　　当前很多体检中心都有肿瘤标志物的检测，有的检验科甚至对无症状人群推出了肿瘤标志物全套的组合检验。有医生直言不讳：肿瘤标志物全套用于健康人群筛查，跟滥开药物的行为没有什么区别，大多都是源于“你懂得的原因”。

　　“这不但是对医疗资源的浪费行为，也不排除受利益驱使或者自我保护。”

　　有研究人员还发现，有1/6的CA125（卵巢癌和宫颈癌的标志物）以及超过1/4的CA153（乳腺癌标志物）还被用于男性患者，这就充分暴露了部分临床医生对相应肿瘤标志物特异性针对哪一类恶性肿瘤的知识还相当匮乏。

　　学术的原因

　　1960年，英国针对肺癌筛查进行了一项大样本的研究，选择了55034例男性随机分为两组，一组每6个月进行一次胸部X线检查，共3年，对照组只开始和结束时进行检查。

　　结果显示，虽然两组肺癌检出率、手术切除率相比有明显差异，但3年死亡人数无明显差异，研究人员借此认为，胸部X线可以发现早期肺癌，提高手术切除率，但没有降低死亡率。

　　之后的另外一项规模更大，例行时间长达15年的捷克肺癌筛查研究也得出了类似的结论。因此研究人员不建议把每半年进行一次X光筛查列入肺癌综合控制内容。

　　世界卫生组织（WHO）癌症研究合作中心主任、上海交通大学肿瘤研究所学术委员会主任、肿瘤流行病学研究室主任高玉堂曾在《中华肿瘤学》杂志上撰文指出，肿瘤筛查的研究中，筛查方法的有效性和安全性是首先需要考虑的问题。在有效性方面，判断筛查方法是否有效的唯一金标准是筛查人群该种肿瘤的死亡率是否显著低于未筛查人群，而没有其他标准。而现在筛查方面遇到的问题是，将尚处于研究阶段的筛查方案急于普及推广。

　　美国在过去的7~10年间开展相关研究显示，PSA（前列腺特异性抗原）筛查并未减少55岁以上前列腺癌患者的死亡率；而欧洲研究则提示，通过推广PSA筛查虽使前列腺癌的死亡率略有下降，但极大地增加了社会医疗成本，即治疗48例患者才有机会使1例患者的生存期延长，而其余47例筛查结果为阳性的患者则很有可能因接受内分泌治疗而不再拥有性生活，或由于接受手术治疗而影响终身排便。研究人员认为，经PSA筛查而诊断为前列腺癌的患者正遭受着“过度治疗”的伤害。

　　2010年3月9日，PSA的发现者，美国亚利桑那大学医学院免疫与病理学系理查德?埃布林教授在《纽约时报》上发表了一篇题为《关于前列腺的重大错误》的评述性文章，指出自1994年PSA经FDA批准作为前列腺癌检测的最常用指标以来，全美每年用于PSA筛查的单项费用已超过30亿美元，但该检测对前列腺癌的预测效率“几乎不比投掷硬币决定更高”。

　　钟南山院士曾经在一次演讲中介绍，因为检测本身的敏感性和特异性受到技术条件限制，目前尚无可靠单一标记物可用于大规模肺癌普查。

　　即使筛查方法是有效、安全的，高玉堂认为在普及推广前还要审慎研究和考虑人群的可接受性、筛查的副作用以及成本效益等诸多问题。

　　很多专家表示，单一肿瘤标志物检查的结果根本不能作为肿瘤诊断的依据。有70%AFP升高的人，最终检查结果显示并未得肝癌。

　　江苏省启东市是肝癌高发区，启东肝癌防治研究所在启东进行的筛查研究中发现，肝癌的发生主要集中在30～59岁组，占69.78％，筛查可以大量发现早期肝癌患者，并且肝癌生存率曲线的高低与普查规模有关。从发现患者的角度，普查规模当然是越大越好，可是花费巨大。在启东进行的肝癌普查成本－效益分析结果显示，即使在启东如此高发地区（50.31/10万）进行自然人群普查并不值得。而选择合适的“高危人群”是完全可行的。如对启东19524名肝病对象进行普查，检出率达到676.09/10万，远远高于自然人群中的检出率。研究人员认为对某个肿瘤病种的高危人群进行普查还是合适和可行的。

　　山东大学第二医院乳腺外科余之阳分析了2010年版《NCCN（美国国立综合癌症网络）乳腺癌筛查和诊断临床实践指南》后也指出，在中国，建立实用性强且准确、可靠的乳腺癌高危人群筛选模型，然后对筛选出的高危人群进行乳腺X线检查并结合其他检查，在提高检出率的同时，可以减少X线给低危女性带来的不良影响和经济支出，使预防工作有的放矢，以便高效合理利用有限资源。

　　由此可见，对于癌症进行早发现、早诊断、早治疗的大政方针虽然是正确的，但在进行癌症筛查的过程中，真正的目的是要早期发现可能进展为恶性肿瘤的病变。只有达到这样的筛查效果，才有可能真正降低癌症相关的死亡率。　

　　比如有研究发现，对适龄女性定期筛查宫颈上皮内瘤变（CIN）和人乳头状瘤病毒（HPV）感染有助于早期发现恶性病变。有效降低宫颈癌死亡率，且不会增加对良性病变的过度治疗。

　　研究者据此提出，如果一种筛查方法能够有效区分低风险病变和高风险病变，减少对低风险病变的治疗，增强对高风险患者的预防、筛查、诊断、治疗等，那才是合理的筛查策略。而对于那些尚不能确定的检查和指标是否可用于筛查方案，进行深入、全面的评估研究远比急着普及推广重要得多。