Natue：发现促进组织再生的增强子元件

　　2016年4月11日讯 如果追踪我们的进化树回到它的树根---在腮脱落或对生拇指产生很久以前---的话，那么很可能发现一种共同的祖先具有令人吃惊的再生失去的身体部分的能力。

　　这种祖先的幸运后代，包括如今的蝾螈或斑马鱼，仍然能够实现这一壮举，但是人类在几百万年的进化过程中丧失了许多再生能力。

　　为了努力理解这种丧失，研究人员构建出一个基因列表，这个列表中的基因能够让具有再生能力的动物重新长出剪断的尾巴或修复受损的组织。令人吃惊的是，他们发现在这些动物的再生中发挥重要作用的基因也在人类中具有对应的基因版本。关键的差别可能并不在于这些基因本身，而在于损伤期间调节这些基因如何被激活的DNA序列。

　　在一项新的研究中，来自美国杜克大学和加州大学旧金山分校的研究人员在斑马鱼---一种用于再生研究的模式生物---中发现了这些调节性DNA序列的存在。这些序列被称作“组织再生增强子元件（tissue regeneration enhancer element, TREE）”，能够在损伤部位启动基因，而且甚至能够经过改造改变动物的再生能力。相关研究结果于2016年4月6日在线发表在Nature期刊上，论文标题为“Modulation of tissue repair by regeneration enhancer elements”。

　　论文通信作者、杜克大学医学院细胞生物学教授Kenneth D. Poss博士说，“我们想知道再生如何发生，我们的最终目标是帮助人类实现他们的全部再生潜力。我们的研究指出我们可能潜在地激活我们体内携带的负责再生的基因。”

　　过去十年来，人们已在诸如斑马鱼、果蝇和小鼠之类的有机体内鉴定出几十种再生基因。比如，一种被称作神经调节蛋白1（neuregulin 1, NRG-1）的分子能够让心肌细胞增殖，而被称作成纤维细胞生长因子（FGF）的分子能够促进切断的鱼鳍再生。但是，Poss指出，科学家们并不曾研究的是这些调节性DNA序列在损伤部位启动这些基因，而且在再生期间让它们持续开启，然后当再生完成时，让它们关闭。

　　在这项研究中，Poss和他的同事们想确定这些重要的DNA序列片段是否存在，如果确实存在的话，则想要精确地确定它们的位置。已知在发育中的胚胎内，被称作增强子元件的小片段DNA序列控制基因何时启动。但是仍不清楚的是，这些元件是否也被用来促进组织再生。

　　首先，论文第一作者、Poss实验室博士后研究员Junsu Kang博士在斑马鱼中寻找在鱼鳍和心脏再生期间强烈诱导表达的基因。他发现一种被称作瘦素b（leptin b, lepb）的基因在鱼鳍切断或心脏受损的斑马鱼中启动表达。Kang寻找lepb基因附近长150000bp的序列，从中鉴定出一种与这种基因相距大约7000bp的增强子元件。

　　接着，Kang将这种增强子元件缩短至所需的长度最短DNA序列。在这一过程中，他发现这种元件能够分为两个不同的片段：第一片段激活受损心脏中的基因；第二片段与第一片段相邻，激活受损鱼鳍中的基因。他将这两种序列片段融合到两种再生基因FGF和NRG-1上，从而构建出转基因斑马鱼，在这些转基因斑马鱼中，鱼鳍和心脏在损伤后具有优异的再生能力。

　　最后，研究人员测试了这些“组织再生增强子元件（TREE）”是否可能在诸如小鼠的哺乳动物中具有类似的效应。论文共同作者、加州大学旧金山分校研究员Brian L. Black博士将一种TREE附着到当被激活时会产生蓝色的lacZ基因上。引人注目的是，他发现借用来自斑马鱼基因组中的这些TREE能够激活在转基因小鼠受损的爪子和心脏中的基因表达。

　　Poss说，“我们的这项研究刚处于开始阶段，但是如今令人鼓舞的是，我们提供概念证据证实这些元件具有在损伤发生后的哺乳动物体内起作用所必需的全部序列。”他猜测可能存在很多种不同类型的TREE：那些在所有组织中启动的TREE；那些仅在一种组织（如心脏）中启动的TREE；那些当胚胎发育时有活性然后在成年组织再生时再次激活的TREE。

　　最终，Poss认为诸如这些TREE之类的遗传因子可能能够与基因组编辑技术相结合来改善哺乳动物（即便是人类）修复和再生受损或缺失的身体部分。

　　Poss说，“我们想要发现更多的这些类型的元件，这样我们就能够理解是什么开启和最终控制再生程序。可能存在更强地促进基因表达的元件，或者激活受损的特异性细胞中基因的元件。具有这种特异性水平可能有朝一日能够让我们以一种近似外科手术般的精度将一种再生能力较弱的组织转变为一种再生能力更强的组织。”