Science：微管去酪氨酸化控制心肌细胞跳动机制

　　2016年4月24日讯 在人类心脏的众多神秘当中，首要的是心肌。在人的一生当中，心脏大约每秒跳动一次，没有休息时间。考虑到它的至关重要性，令人尴尬的是，科学家们直到近期才能够直接观察它不断运动的亚细胞结构（如心肌）。

　　如今，在一项新的研究中，来自美国宾夕法尼亚大学的研究人员利用新的高分辨率显微镜发现在心脏中，被称作微管（microtubule, MT）的分子支撑物（molecular strut）与心脏的收缩机构（contractile machinery）相互作用从而抵抗心脏跳动。他们的发现可能对更好地理解微管如何影响跳动中心脏内的机械机构以及当这发生差错时会发生什么产生影响。相关研究结果发表在2016年4月22日那期Science期刊上，论文标题为“Detyrosinated microtubules buckle and bear load in contracting cardiomyocytes”。

　　细胞内部支撑系统中的微管在心肌细胞中起着多种结构和信号转导的作用。已提示着这种微管网络发生的改变促进心脏病，但是微管在心脏跳动中如何作出表现，人们知之甚少。

　　在收缩期间直接观察微管是认识它们在心脏功能中的作用的最为直接的方法。在这项研究中，研究人员观察在心脏收缩期间，微管形状发生的时间和空间变化。此外，最近的研究提示着微管中发生的被称作去酪氨酸化（detyrosination，即移除酪氨酸化学基团）的化学变化调节机械转导（mechanotransduction），但是仍不知道它是如何调节的。

　　在压力之下

　　论文通信作者、宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院宾州肌肉学院生理学系助理教授Ben Prosser博士说，“我们想要知道去酪氨酸化是否改变微管如何对心脏每次收缩和放松时发生的物理压力变化作出反应。为了解答这些问题，我们利用先进成像技术探究来自啮齿类动物的跳动的心肌细胞中的微管行为。”

　　在这种显微镜下，心肌看起来像是相互连接的心肌细胞。心肌细胞要比骨骼肌细胞更加狭窄和更短，含有很多线粒体，这些线粒体产生这些细胞在一生当中全部跳动所需的能量。Prosser解释道，“心肌组织是高度组织化的，这是它为何是一台如此高效的机器。”

　　在收缩期间，有些坚硬的微管必须在一定程度上适应心肌细胞的形状变化。在这项研究中，研究人员发现在典型的心肌细胞中，这种形状变化是由微管发生变形而形成一种弯曲的弹簧形状来实现的，这种弯曲的弹簧形状在每次跳动后都会返回到一种相同的松弛状态。微管直接与被称作肌节（sarcomere）的收缩机构相连接。这种连接至少部分上是通过一种被称作结蛋白（desmin）的蛋白实现的，其中结蛋白将微管锚定在肌节上，从而让微管形成一种网格状结构。

　　微管和肌节之间的物理连接高度依赖于去酪氨酸化，因此研究人员对微管-肌节系统进行调整以便找出它最为脆弱的连接位置。他们发现在去酪氨酸化受到抑制的心肌细胞中，当肌节缩短时，微管通过彼此之间滑动而不是弯曲适应收缩。破坏微管-肌节相互作用允许肌节也就允许心肌细胞更进一步和更快地缩短，也因此降低这种细胞的整体硬度。

　　Prosser说，“我们猜测这种系统应当存在某种最优的设置点，在左右两个方向偏离这个设置点太远可能是有害的。心脏是一种精心打磨的机器，它经常在一个的狭窄区间内运转，超出这个区间经常会导致它在一段时间后功能紊乱。”

　　相反地，他们发现增加的去酪氨酸化会增加心肌细胞的硬度，阻碍该细胞收缩。Prosser说，“这是眼见为实的时刻。我们如今能够真正地观察到太多坚硬的微管随着时间的推移如何损害心脏。我们的生物工程同事们准确测量了微管对细胞机械结构的影响，并且在数学上定量测定了这如何影响心肌细胞的表现。”

　　论文共同作者、宾夕法尼亚大学工程与应用科学学院材料科学与工程教授Vivek Shenoy博士说，“我们开发出一种数学微结构模型来分析主动的收缩力如何导致微管弯曲，从定量角度理解Prosser实验室的测量结果和验证他们的假设。”

　　临床意义

　　这些发现与证实肥厚型心肌病（hypertrophic cardiomyopathy）患者中过度的去酪氨酸化与心脏功能降低之间存在直接关联的临床数据相一致。研究人员通过比较来自心脏移植患者捐献的人心脏组织和来自脑死亡供者的正常心脏组织，发现在患病心脏中，去酪氨酸化水平更大。

　　来自患病心脏的心肌细胞拥有更多的微管，这些微管表现出更多的去酪氨酸化。这一过程与这个病人群体的心脏功能受损相关联，而且在接受移植前，这些患者的整个心脏具有更低的射血分数，这种更低的射血分数与更多的去酪氨酸化相关联。

　　Prosser说，“本质上，我们发现过度的去酪氨酸化促进微管和肌节之间的相互作用，增加对心肌收缩的抵抗力，因此可能促进某些疾病状态下的心脏功能下降。如果我们能够破坏微管连接，那么肌节能够更加容易缩短，而且没有坚硬的相互连接的微管。我们想要微管更加平滑地来回滑动，这会让肌节也就让心脏更强地收缩，从而允许心脏更加高效地泵出血液。这对于抵抗很多病人中观察到的心脏外更高血压是很有用的。总体上，我们想要增加心脏的收缩能力和跳动强度。”

　　如今，研究人员想要知道特异性的降低去酪氨酸化的药物是否能够让患病的心肌更强地跳动。他们在小鼠体内进行测试，它与预期中一样起作用。他们的下一步是在患病的人心肌细胞中开展测试。