揭开“封闭抗体和免疫治疗”神秘面纱

　　有一天我接诊了一位来自德国的中国朋友，细细分析她的化验结果，倒也是做得挺周全，最终我锁定了她的免疫检测，发现问题所在。我问她为何不在德国治疗？她生气地说：“我千里迢迢回国就是为了寻求免疫治疗，我德国的主治医生说免疫治疗纯属扯淡……”。我大跌眼镜!的确，不仅病人，而且有的医生也会问：什么是“封闭抗体”？它在自然流产病因筛查中真的有意义吗？什么是“免疫治疗”？它能起多大作用？

　　回答这些问题前，我们必须了解这句话：
　　“在进行移植手术前，必须进行主要组织相容性复合体（mhc）的配对，当捐献者和接受治疗者能够配对成功时，肾脏、骨髓和心脏等器官的移植可以完美的进行。但是对于怀孕来说，情况却恰恰相反，当夫妻双方的mhc过于相似，妻子将不能产生“抑制性抗体”，胎儿也就失去了应有的保护，会遭到母体免疫系统的攻击。
　　--- alan e. beer, m.d. （备注：kwak-kim 教授的导师，kwak-kim 是我美国的导师）
　　揭开“封闭抗体和免疫治疗”的神秘面纱
　　在复发性自然流产的夫妇中，该如何解释这个问题？我们必须关注父方、母方、胚胎和胎盘之间的免疫学关系：
　　人类的mhc就是人类白细胞抗原（hla），每个人的hla均可以识别自身需要的和不需要的物质，阻止外来侵入的发生，例如细菌、病毒或癌细胞等。当母方怀孕时，她的身体必须初步接受来自父方的hla蛋白分子（如：胚胎、胎盘），以及自身hla蛋白分子（如：胚胎、胎盘）的作用。胚胎和胎盘含有父方的蛋白质，父方基因可以影响胚胎和胎盘在母方体内的生长和入侵作用，而且必须以某种方法逃脱母方的免疫防卫。所以，在正常妊娠过程中，母方接触父方抗原后能产生一种抗体，即“封闭抗体”，它能与胎盘细胞表面抗原结合，从而阻断母方细胞毒性t细胞或自然杀伤细胞对胚胎发动免疫攻击，发挥保护胎儿、维持妊娠的作用。
　　所以，按理论来说，正常妊娠的女性体内应该可以检测出“封闭抗体”，在同种免疫型复发性自然流产女性中，通常缺乏此种抗体。“封闭抗体”缺乏而导致的一系列反应是免疫系统淋巴细胞比例和功能的改变，如：具有细胞毒性的t细胞增多、具有免疫抑制功能的t细胞减少、自然杀伤细胞数量和毒性的增加等，胚胎和胎盘等成为免疫细胞攻击的靶点，胎盘血管生成出现障碍。
　　但临床上，不是所有的正常孕妇都能查出“封闭抗体”。为什么?
　　因为“封闭抗体”有很多种，至少包括：抗hla-d/dr抗体、抗丈夫淋巴细胞毒抗体(apca)、抗tlx抗体(滋养层及淋巴细胞交叉反应抗体，ab1)、抗独特型抗体（ab2）、混合淋巴细胞反应封闭抗体(mlr-bf)、抗fc受体抗体等等，一般通过细胞毒性试验或夫妇间的淋巴细胞混合培养反应来检测，目前很多实验室只测其中某一个指标来下诊断结论,往往不是很全面，所以很多人查不出“封闭抗体”是阳性。
　　80年代，美国的alan e. beer医生开始对“封闭抗体”缺乏的复发性自然流产患者进行免疫治疗。什么是免疫治疗？
　　免疫治疗有两种：主动免疫和被动免疫。
　　主动免疫：采用丈夫淋巴细胞/无关第三者的淋巴细胞给患者皮内免疫接种，治疗目的是让使患者产生上述各种抗体，如：封闭抗体。
　　治疗特点：作用效果慢，维持时间长，缺乏特异性的指标来监测治疗效果。
　　治疗缺点：不适合怀孕后免疫出现异常患者的及时治疗，因为作用效果慢，等起作用时，血b-hcg早就玩完了。
　　主动免疫治疗疗效监测，以患者血中出现封闭抗体为依据。目前日本及中国部分治疗中心，给患者主动免疫后并不去监测上述指标的变化，直接备孕；有的治疗后反复追踪封闭抗体是否产生，等有抗体后再备孕。但是众多临床研究发现：部分患者治疗后并不能产生封闭抗体，但体内的t细胞毒性，免疫抑制t细胞功能，自然杀伤细胞毒性等均出现改变，免疫紊乱的局面有所改善。
　　被动免疫：采用丙种免疫球蛋白静脉滴注，治疗目的：降低细胞毒性t细胞毒性和数量、增加免疫抑制功能t细胞功能和数量、降低自然杀伤细胞数量和毒性，调节细胞因子的平衡，控制免疫炎症等。
　　治疗特点：作用效果快，维持时间短，在体内2-3周代谢完。它不仅能用于同种免疫型复发性流产，还能治疗自身免疫型复发性流产，如：抗心磷脂综合征，系统性红斑狼疮，干燥综合征，川崎病等。
　　治疗缺点：价格昂贵，并有过敏、发热、恶心、肌肉痛和头痛等副作用。
　　被动免疫治疗效果监测的方法：测定t细胞、自然杀伤细胞、细胞因子等毒性和炎症因子水平的变化。
　　这两种免疫疗法在全球应用多年，疗效虽然肯定，但各家报道的疗效差异显著，再次妊娠成功率波动在71%-100%，平均80%。其中疗效百分百的报道，其实病例数只有2-4例，不是临床大样本研究结果，部分报道病例筛查不合格，还有部分报道没有排除胚胎染色体异常对结果的干扰等等，所以如果想证实这两种免疫疗法的确切疗效，必须进行严格的多中心大样本临床随机对照实验。
　　因为主动免疫和被动免疫治疗存在很多亟待解决的临床问题，而且也缺乏统一治疗规范。美国fda暂停主动免疫治疗，但可以申请临床研究，可以开展被动免疫治疗；日本、菲律宾、中国很多医疗中心开展主动免疫治疗，但各个中心治疗方案不统一。由于实验室条件限制，目前我院可以开展被动免疫（丙种免疫球蛋白）疗法。