parp抑制剂niraparib，卵巢癌患者的希望

近20年来卵巢癌的治疗难以取得突破性的进展，总的5年生存率徘徊在40%左右。复发卵巢癌的治疗是难点，再次化疗的疗效不尽人意。正因如此，为寻求治疗上的突破，有关靶向治疗的临床研究如火如荼的开展，也取得了一定的成果。

二磷酸腺苷核糖多聚酶(parp)属于细胞核蛋白，能够发现dna的损伤并促进其修复,在dna单链断裂后的碱基切除修复中发挥重要作用。细胞的另一种dna损伤修复机制是同源重组修复。正是这两种修复机制保障遗传物质复制、细胞分裂等过程的顺利进行。相反，如果细胞的两种dna损伤修复能力都发生障碍则促进细胞的凋亡。基于这样的理论，parp抑制剂针对存在同源重组障碍的brca1/2基因突变人群具有抗肿瘤的作用在一系列临床研究中得到了证实。

在今年的esmo年会中，一项名为“engot-ov16/nova研究”的Ⅲ期随机对照研究结果。在当地时间10月8日下午的主席研讨会中进行了公布，研究的全文也在10月8日同时在线发表于《新英格兰医学杂志》(n engl j med)。niraparib是特异性针对parp1/2的抑制剂，在前期的剂量爬坡研究中显示出其对卵巢癌有效，并确定剂量为300mg，每天一次，口服。这项Ⅲ期多中心、随机、安慰剂对照研究由欧洲妇科肿瘤网络协作组(engot)联合美国、加拿大、匈牙利等107家医院进行，以铂敏感复发卵巢癌为研究对象，入组标准与另一种parp抑制剂奥拉帕尼的19号研究相似，均为铂敏感复发后经再次含铂化疗获得完全或部分缓解的患者，在化疗结束后8周内随机分组，接受niraparib或安慰剂的维持治疗，主要终点指标为无进展生存(pfs)期。

患者入组后按照brca1/2胚系突变(gbrca)状况分为两个队列，分别为突变阳性队列(gbrca)和无突变队列(non-gbrca)。患者进入gbrca队列或non-gbrca队列后，首先进行随机分组，按照2：1的比例予以niraparib或安慰剂治疗。治疗持续到肿瘤进展或毒副反应不能耐受或患者要求退出等。疗效评价根据recist 1.1标准，按照ct(部分患者行核磁共振检查)结果判断肿瘤是否进展，单纯ca125上升不作为停药标准，直到出现影像学可见的肿瘤。

研究共入组553例患者，gbrca队列和non-gbrca队列分别为203例和350例。研究还对non-gbrca队列中患者存档的石蜡包埋肿瘤组织进行了同源重组修复相关基因的检测，以确定这部分患者(共162例)中存在同源重组障碍(hrd)的亚组患者。

结果发现，无论是在gbrca队列、non-gbrca/hrd阳性者还是non-gbrca队列中，niraparib组的pfs期均长于安慰剂组[21.0个月对5.5个月，风险比(hr )为0.27，p<0.001]、(12.9个月对3.8个月，hr 为0.38，p<0.001)和(9.3个月对3.9个月，hr为0.45，p<0.001)。这些数字中值得我们关注的是：所有队列中研究组的pfs均长于对照组，尤其是gbrca队列，niraparib组的pfs额外获益达15.5个月。这对于复发卵巢癌而言，在以往的研究中十分罕见。也正因如此，在现场的新闻发布会中，发言人——西班牙valencia肿瘤中心andrés poveda教授称赞该研究为卵巢癌领域内里程碑式的研究。

此外，在明确无gbrca突变的non-gbrca队列中，niraparib带来的pfs延长收益仍然比对照组有统计学显著差异(hr为0.45，p<0.001)。这一结果也提示，除了brca基因突变人群外，还有其他患者能从niraparib的维持治疗中获益。

理论上讲，同源重组通路相关基因的功能障碍导致hrd的患者都有可能从parp抑制剂中获益，那在临床实际情况下，是否能够印证这一理论，仍值得进一步探索。该研究另外的价值还在于研究者对non-gbrca队列患者同源重组通路的其他基因进行了检测，并确定了这一通路功能障碍的亚组患者，即hrd阳性的患者，亦能够受益于niraparib的维持治疗。

从pfs数据的具体数值来看，研究组与对照组pfs的差异在gbrca队列中最明显15.5个月，non-gbrca/hrd阳性队列其次9.1个月，在non-gbrca/hrd阴性的188例患者中niraparib组与安慰剂对照组的pfs分别为6.9个月和3.8个月(p=0.02)，相差3.1个月，虽然达到了统计学显著意义，但也提示这部分患者从niraparib中获益最小。

研究另一方面的重要结果是对niraparib安全性的评价。常见的3-4度副反应是血小板减少(33.8%)、贫血(25.3%)和中性粒细胞减少(19.6%)，经过对症处理后均可恢复，药物减量后可持续服药。其他常见的副反应包括恶心、乏力、便秘等。患者问卷调查的结果显示，研究组和对照组的生活质量没有明显差异。

值得注意的是：

在gbrca/hrd阴性的队列中仍有20%的患者服用niraparib后pfs超过18个月。因此指出除了同源重组通路以外，可能还存在其他尚未可知的基因变化与niraparib的疗效有关，值得进一步研究;

虽然各队列中niraparib组的pfs都明显长于对照组，但需客观的承认并不是所有患者都从niraparib维持治疗中获益，即使是gbrca队列中仍然能够看到部分患者的pfs很短，不到3个月。因此，就患者个体而言，gbrca突变并非预示均对niraparib治疗有效;

研究虽然是以铂敏感复发卵巢癌为研究对象，但基于niraparib的作用机理，可以推测其他gbrca和hrd阳性的卵巢癌患者均有可能从中获益。在精准医学的时代，深入探讨药物的作用机理，寻找分子靶标，确定获益人群以实现精准治疗，将带给患者更多福音。