Nusinersen三期临床提前终止，有望成为首个重磅RNA药物

　　2016年08月03日讯 今天Ionis和百健的SMN2反译RNA药物Nusinersen在一个儿童脊髓性肌肉萎缩症的三期临床因中期分析显示达到试验一级终点而被提前终止。在这个叫做ENDEAR的试验中，111名7个月以下婴儿的运动技能有明显改进。

　　如果上市这将是继眼病药物Formivisen和纯合家族高血脂症药物Mipomersen之后第三个上市的RNA药物。但和前两个药物不同，Nusinersen峰值销售有望达到10-20亿美元，成为首个重磅RNA药物。虽然百健拥有这个产品的多半产权，但今天Ionis市值增长却远高于百健。股市的非理性可见一斑。

　　脊髓性肌肉萎缩症是一种罕见的遗传病，是婴儿头号杀手，由于SMN1失活变异造成。但人体还有一个序列极其相近的SMN2基因。但这个基因表达时缺失7号外显子，导致蛋白略短，很快被降解。Nusinersen和SMN2前mRNA结合，促进7号外显子编入mRNA中，因此产生功能类似SMN1的蛋白。

　　脊髓性肌肉萎缩症有四种致命程度不同的亚型，其中一型最致命，也就是今天试验中的这类病人。这类病儿终生无法行动，甚至无法坐起来，所以是明显的未满足医疗需求，但目前没有任何上市药物。今天这个试验一级终点并非试验最初终点。最初终点是死亡或长久使用呼吸机，但后来Ionis和百健把一级终点改成了现在的终点。虽然Nusinersen明显改善了这个终点，但具体数据并未公布，所以市场表现现在还无法准确预测。RNA药物安全性一直是个隐患，但Ionis称这个药物耐受良好。

　　RNA药物研发已有30年历史，虽然20年前Formivisen就上市了，但这个药物根本不挣钱，已经撤市。眼药是DNA、RNA药物的首选适应症因为眼睛是个独立王国，受系统分布、代谢的影响小。另一个药物Mipomersen也是很小的适应症，而且有多个传统药物竞争，所以商业价值也有限。RNA药物系统分布很差，主要在肝脏蓄积。胆固醇主要在肝脏合成，Mipomersen代表早期主攻肝脏靶点的观念。Nusinersen直接中枢给药，虽然有血脑屏障保护，但毕竟摆脱了肝脏靶点局限。

　　RNA药物和传统药物比未知更多，所以给7个月以下儿童无疑是个巨大风险。但这个疾病病理非常清楚，所以疗效相对容易检测。这和降糖药、心脏病等必须花上亿美元做三期临床才知道是否能够上市的慢性病药物比，风险大大提前，因此可以说总风险反而更低。

　　RNA和单克隆抗体药物类似，都用了30年才出现重要产品。有趣的是百健这个年轻的企业先后参与了这两个颠覆性技术的商业化，而很多制药巨头却来也匆匆、去也匆匆，先后退出这个领域。百健今年和宾大签订了20亿美元的基因疗法合作，可见对新技术十分投入。但这样一个先锋企业的当家产品却是富马酸二甲酯这个机理不清、结构超级简单的小分子药物，百健可以算是科学决定商业的典范。