BACE抑制剂——阿尔茨海默（AD）新药研发舞台中心的翩翩舞者

　　2016年08月16日讯 阿尔茨海默氏症（AD）一直是新药研发的重灾区，该领域研发失败率高达99.6%，许多在早期研发阶段极具潜力的药物在III期临床均惨遭失败，其中包括辉瑞/强生和礼来各自投资超过10亿美元的单抗药物bapineuzumab和solanezumab。而2年前罗氏单抗gantenerumab在大型III期临床中惨败，使得AD领域的新药研发更加雪上加霜。

　　之后，另一个很有前途的新药类别--BACE抑制剂，成功取代单抗药物站在了AD新药研发的舞台中心。目前，默沙东（Merck & Co）是BACE抑制剂领域的领导者，该公司眼下正在大型安慰剂对照II/III期临床中对其BACE抑制剂MK-8931进行评价，首批III期临床数据预计将于2017年左右获得。此外，阿斯利康和礼来在今年4月也宣布其BACE抑制剂AZD3293进入II/III期研究的III部分。而就在最近，另一支队伍也宣布加入BACE抑制剂III期临床开发阵营。

　　近日，日本药企卫材（Eisai）和合作伙伴百健（Biogen）宣布，美国食品和药物管理局（FDA）已批准其BACE抑制剂E2609进入III期临床开发，调查治疗早期阿尔茨海默氏症（Alzheimer's disease，AD）的疗效和安全性。

　　根据临床及临床前研究，FDA确认已有足够的数据来支持启动E2609的III期临床项目，FDA同时对该项目中2个III期临床研究的设计框架给与了肯定。卫材和百健表示，将与日本及欧洲的监管机构讨论，在2016年内启动一项全球性的多中心临床研究。该研究将是一个安慰剂对照研究，将在早期阿尔茨海默氏症患者中开展。研究中，患者将每日口服50mg剂量的E2609。研究的主要预后终点是临床痴呆评分总和（CDR-SB），将在第24个月进行评估。此外，该研究还将进行常规的安全性评估。

　　来自II期临床研究Study 202的数据显示，早期至中度阿尔茨海默氏症患者每日口服5、15、20mg剂量E2609，其血浆和脑脊液中总的β淀粉样蛋白水平呈现出剂量-依赖方式的降低。通过对临床前、I期临床以及Study 202研究的安全性、药代动力学、药效学数据的分析结果，最终确定E2609的最佳剂量为每天50mg。E2609是一种实验性新一代口服β-分泌酶（BACE）抑制剂，由卫材内部发现，百健于2014年与卫材达成合作，开发E2609用于阿尔茨海默氏症（AD）的治疗。目前，E2609即将进入III期临床开发。

　　阿尔茨海默氏症（AD）疾病特征是淀粉样蛋白斑块（由β淀粉样蛋白组成）在大脑中积累。BACE是β淀粉样蛋白形成过程中的关键酶，抑制BACE，有望阻止大脑中淀粉样蛋白斑块的形成，具有改善和减缓疾病进展的潜力。在早期临床试验中，无论是默沙东的MK-8931，还是阿斯利康/礼来的AZD3293、卫材/百健的E2609均表现出剂量依赖地降低阿尔茨海默氏症患者脑脊液中β淀粉样蛋白的水平，展现出了极大的临床治疗潜力。

　　阿尔茨海默氏症（AD）是一种进行性发展的致死性神经退行性疾病，临床表现为认知和记忆功能不断恶化，日常生活能力进行性减退，并有各种神经精神症状和行为障碍。阿尔茨海默氏症是最常见形式的老年痴呆症，约占老年痴呆症病例的60%-80%。根据阿尔茨海默氏症协会数据，目前全球范围内约有4400万人患有老年痴呆症，每年的医疗费用已达到2000亿美元，鉴于当前AD治疗选择仅限于疗效欠佳的对症治疗药物，AD患者总数预计将在2030年达到7500万，在2050年达到1.35亿，治疗费用更将达到12000亿美元。