抗乳癌药物赫赛汀诞生记

　　2016年08月31日讯 在赫赛汀的诞生过程中，非基因泰克员工的肿瘤学家Slamon作出了巨大贡献，而基因泰克却差点扼杀了赫赛汀……

　　1、中国科学家研究结果的启示

　　20世纪80年代以前，治疗癌症的手段主要围绕癌细胞的两大基本弱点：癌的局部生长和细胞快速分裂。癌症生物学的发展逐渐发掘了更细致入微的理论新弱点，其中之一的观点认为，癌细胞的增长是因为它们的DNA所累积的突变，这些突变激活了内部的原癌基因并灭活了肿瘤抑制基因，从而失控了在正常细胞分裂时的油门和刹车。瞄准并打击这些超常活跃的基因，同时释放其受控制的正常细胞前体，可能是一种更有选择地攻击癌细胞的新方式。80年代末之前，打击这一新弱点的药物武器一直尚未发现。1986年，上海瑞金医院的王振义发现反式视黄酸可以治疗急性早幼粒细胞白血病（APL），且75%永不复发，这个治愈率在APL历史上前所未闻。四年后，这个肇事基因被分离出来，并发现反式视黄酸可以结合APL癌基因编码的蛋白，从而熄灭了原癌基因的信号。反式视黄酸的发现代表了人们长期追求的分子肿瘤学的梦想---以致癌基因为靶向的抗癌药物，从致癌基因出发去寻找靶向药物是一种可取的发展思路。

　　2、被遗忘的neu基因

　　1982年，麻省理工学院温伯格实验室的帕代，从老鼠被称为神经母细胞瘤的肿瘤中分离出一种致癌基因，温伯格根据拥有这种基因的癌症类型，把它命名为neu基因（即日后著名的Her-2）。neu基因是一个异类，大多致癌基因如ras和myc，都被隔离在细胞内，而neu基因编码的蛋白质却挂载细胞膜上，很大一段留在细胞外，任何药物都可以轻易地与之接触。neu是一个绝佳的目标，帕代同时也开发了对抗neu蛋白的抗体，只需要花不超过一个下午的时间，把neu抗体添加到神经母细胞瘤的细胞中，就可以确定结合的效果，但是他们从来没有做这样的实验。温伯格和帕代始终执迷于癌细胞的基本生物学，他们根本忘了neu实验。温伯格后来回忆道，当时真应该抽自己…，如果更用功一些，不那么偏执就好了…

　　3、Her-2基因的发现与基因泰克的茫然

　　1984年夏天，任职于基因泰克的德国科学家乌尔里希（Ullrich）发现了neu基因的人类同源基因，并注意到它与另一个生长调节基因相似（先前发现的人类表皮生长因子受体基因Her），于是把新发现的基因称为Her-2。基因泰克善于利用细胞制造某种蛋白质或信号缺失或者水平过低的药物，如胰岛素，凝血因子，生长激素，而癌基因恰恰相反，它不是信息丢失，而是信息过剩，当时基因泰克尚未学会如何在人体细胞内灭活极度活跃的蛋白质。所以即使有了乌尔里希的Her-2，但基因泰克却不知道要用它做什么，怎么做。

　　4、乌尔里希与斯拉蒙强强联手

　　1986年夏天，加州大学洛杉矶分校的一场研讨会上，乌尔里希代表基因泰克讲述了分离Her-2的故事，但听众还是希望制药公司能进一步研发出药物来。加州大学洛杉矶分校的肿瘤学家斯拉蒙（Dennis Slamon）一直在研究导致人类白血病的HTLV-1病毒，他深知杀灭病毒并不会治愈癌症，而杀死致癌基因或是解决问题的办法。斯拉蒙听了Her-2的故事后，与乌尔里希达成协议：乌尔里希送给斯拉蒙基因泰克Her-2的DNA探针，斯拉蒙测试自己样品的Her-2活跃性，从而可以在致癌基因和人类癌症之间的鸿沟上架起桥梁。数月后，斯拉蒙在乳腺癌样本中发现了Her-2的高度扩增，但并非所有的乳腺癌都如此。基于乳腺癌染色的模式，可以把乳腺癌清楚地分为Her-2扩增标本和Her-2无扩增的标本，即Her-2阳性和Her-2阴性。斯拉蒙对这种“开关”模式困惑不已，在研究了Her-2阳性肿瘤和Her-2阴性肿瘤的生物行为表现是否不同后，又探索到了一个异常的模式：发生乌尔里希基因扩增的乳腺肿瘤往往是更凶猛、更易转移、更容易致死的，Her-2扩增标记的肿瘤预后最差。斯拉蒙的研究结果促使乌尔里希想知道如果能以某种方式关闭Her-2的活性会发生什么？使用抗Her-2药物中断信号，是否能组织癌细胞的生长？乌尔里希正在小心翼翼地靠近温伯格和帕代忘了执行的那个午后的实验。乌尔里希开始寻找能关闭Her-2的药物，他想象中这种药物是一种特定的抗体蛋白质，于是乌尔里希走进了基因泰克的免疫部门……

　　5、第一次动物试验

　　就在乌尔里希在基因泰克免疫部门寻找药物的同时，斯拉蒙进行了另一个Her-2表达癌症的重要实验，他把这些癌细胞植入小鼠，在小鼠体内，它们爆发形成了转移性肿瘤，重现了入侵性的人类癌症。1988年，基因泰克免疫部门成功生产了一种能结合和灭活Her-2的鼠抗体。乌尔里希从第一批抗体中挑了几瓶送给斯拉蒙，斯拉蒙用这种抗体治疗培养皿中Her-2过度表达的乳腺癌细胞，结果细胞停止生长，并且消退、死亡。更令人印象深刻的是，当他把Her-2抗体注射给体内有肿瘤的活小鼠时，肿瘤也消失了。这是斯拉蒙和乌尔里希所期望的最完美的结果。抑制Her-2在动物模型中奏效了。

　　6、基因泰克差点毁了赫赛汀

　　斯拉蒙和乌尔里希此时已明确癌症靶向治疗的三个基本要素：致癌基因、专门启动该致癌基因的癌症和专门针对它的药物。两人都期望基因泰克能把握这次飞跃的机会，生产出新的蛋白质药物，清除致癌基因过度活跃的信号。然而乌尔里希却发现，基因泰克正在失去对治疗癌症的兴趣。当时，很多制药公司在试图利用关于癌细胞的生长机制的有限知识去开发药物，然而，这些药物不加区分地同时毒害癌细胞和正常细胞，不出所料，所有的药物都在临床试验中遭到了惨败。乌尔里希和斯拉蒙则致力于研究致癌基因和致癌基因的靶向抗体，这种研究更为复杂和具体，基因泰克担心这种资金投入若失败则将耗尽公司的财力，吸取了其他公司的前车之鉴，于是基因泰克撤回了大部分的癌症经费。

　　这个决定在公司内部造成了很大分歧。有一小部分的骨干科学家热忱地支持这个癌症项目，但是，基因泰克的高层希望集中精力发展比较简单的、更能够盈利的药物。Her-2腹背受敌。乌尔里希心力交瘁之余离开了基因泰克。

　　而在加州大学洛杉矶分校，斯拉蒙陷入了孤军奋战的境地。他虽然不是基因泰克公司的员工，却是最殚精竭虑地要支持Her-2的研究。斯拉蒙在基因泰克公司饱受白眼，但他一意孤行、死缠烂打，经常从洛杉矶坐飞机过来，蹲守在走廊里试图寻找任何对他的鼠抗体感兴趣的人，但大多数基因泰克的科学家已经失去了兴趣。

　　但也不乏一小群科学家对他抱有信心，麻省理工学院毕业的遗传学家大卫·博茨泰因和分子生物学家亚特·莱文森，即为Her-2项目强有力的支持者。斯拉蒙和莱文森使尽浑身解数，动用各种资源和关系终于说服了公司组建一个小的创业团队，推动Her-2项目的进展。

　　7、人源化赫赛汀的诞生

　　Her-2项目的经费很少，只能一点一点地推进，几乎不为基因泰克高管所知。1989年，基因泰克的免疫学家迈克·谢泼德改进了Her-2抗体的生产和纯化。但斯拉蒙知道，纯化的鼠抗体会在人体内引发强大的免疫反应，鼠抗体离人用的药物还差着很远。基因泰克的成员“人源化大师”保罗·卡特，是一个安静的29岁英国人，曾投师剑桥大学最先融合免疫细胞和癌细胞制成单抗的科学家塞萨尔·米尔斯坦，学到了这门人源化技术。在斯拉蒙和谢泼德的指导下，卡特开始研究鼠抗体人源化。1990年夏天，卡特取得了骄人的成绩，他做成了一个完全人源化的Her-2抗体，随时可以用于临床试验。这个抗体已经是一个潜在的药物，团队成员决定为这个抗体起一个名字，为了体现这一药物的本质，其名字融合了Her-2、拦截（intercept）和抑制剂（inhibitor）这三个英文单词，即Herceptin（赫赛汀）。

　　虽然历经艰辛，人源化赫赛汀终于问世，然而杯具的是，基因泰克对于这一项目的积极性依然提不起来，甚至停止了经费赞助。

　　8、第一次临床试验

　　斯拉蒙的想法与基因泰克则完全不一样，无论有多少困难，他都想把临床试验推进下去。最后斯拉蒙得到了慈善家Lilly Tartikof和Ronald Perelman的资助，他开始寻找能够参加临床试验的患者。有位叫芭芭拉·布拉德菲尔德的乳腺癌患者，经样本分析后发现，她的肿瘤全是由Her-2表达带来的。最后包括芭芭拉·布拉德菲尔德在内共37人参加了斯拉蒙的临床试验，其中还有一位50多岁坚信中草药疗效的中国妇女。除了芭芭拉·布拉德菲尔德以外，很多患者的效果并不理想，有的肿瘤大小保持不变，有的则只是骨痛减轻。试验协调员建议剔除一些不能量化的患者，最后只剩下五个人能继续完成六个月的试验。从临床试验的角度看，几乎已经失败了，主要终点没有达到，患者脱离太多。斯拉蒙似乎已经需要面对一个尴尬的现实，他一意孤行的临床试验并不成功，是否需要再继续下去，也许他当初想的都不能实现。

　　9、纳尔逊之死（Marti Nelson）

　　虽然临床实验不顺利，但是，芭芭拉·布拉德菲尔德的治疗效果却非常好。截至1993年夏天，这一消息不胫而走，在乳癌患者群中快速扩散。乳腺癌患者支持团体掀起了一阵对赫赛汀的狂热炒作和希望。乳腺癌活动家去敲基因泰克的大门，要求“特许使用治疗（compassionate use）”，敦促基因泰克发放试验阶段的药物给“无其他疗法可救的Her-2阳性妇女”。但是，赫赛汀尚未被批准，基因泰克不想冒险把未经批准的药物提供给患者。一位名叫纳尔逊的妇科医生发现自己是乳腺癌后，也申请“特许使用治疗（compassionate use）”，但基因泰克坚持认为，只要没有确定她有Her-2，就不能让她获得赫赛汀。纳尔逊在乳腺癌纺织协会的帮助下，在一年之后终于测试其肿瘤是Her-2阳性，然而消息来得太晚，纳尔逊尚未用到赫赛汀就已经告别人世。

　　纳尔逊之死成为分水岭事件。一群义愤填膺的来自乳腺癌防治协会的妇女在1994年12月5日不顾一切地闯入基因泰克园区，为这位患者举行15辆车组成的“送葬”游行，车上载有她去世前戴着化疗头巾的画像。这是基因泰克成立以来最大的一场公关灾难。

　　10、“648”临床试验

　　纳尔逊事件后，1995年，基因泰克公司的科学家和高管组成的小型代表团前往华盛顿，会见全国乳腺癌联盟（NBCC）的主席弗朗西斯·维斯科。全国乳腺癌联盟是由强大的抗乳癌活动家组成的协会，基因泰克公司希望该联盟作为中间人牵线搭桥，协调他们和旧金山抗乳腺癌活动家的关系。维斯科向基因泰克提出了一项建议，基因泰克必须提供一个赫赛汀的扩大施药方案，该方案将允许肿瘤学家对临床试验之外的患者实施治疗。而全国乳腺癌联盟将充当中间人，联系基因泰克和的癌症病人。维斯科愿意加入赫赛汀的第三期临床试验的规划委员会，并利用全国乳腺癌联盟的网络，广泛招募接受试验的患者。

　　1995年，基因泰克公司在这股它曾经长期抵制的力量的推动下，发起了三个独立的第三期临床试验测试赫赛汀的效果。这三个试验中最关键的一个，是标为“648”的试验，它对新诊出罹患转移性乳腺癌的妇女进行了随机的分配---只进行标准化疗与化疗结合赫赛汀治疗的对照试验。648试验在世界各地的150家乳腺癌诊室展开，试验将招收469名妇女，基因泰克为试验投入了1500万美元。

　　11、赫赛汀蹒跚上市

　　1998年5月，美国临床肿瘤学学会（ASCO）的第34次会议上，基因泰克公司公布648试验的数据。斯拉蒙被提名为压轴的发言者来介绍临床的进展。在关键的648研究中，赫赛汀令一半妇女的肿瘤缩小了，而在对照组，只有1/3的妇女肿瘤缩小。乳腺癌的病程进展被延迟了四到七个半月。在那些对标准的阿霉素和环磷酰胺方案发生严重抗药性的肿瘤患者身上，医疗成效最为显着：赫赛汀和紫杉醇联合反应率增加了近50％，这在最近的临床经验中是闻所未闻的。成活率也随之水涨船高。接受赫赛汀治疗的女性比对照组平均多活了四到五个月。虽然只延长了四个月的生命，但参加试验的都是中晚期、转移性癌症患者。

　　1998年9月，美国FDA批准了赫赛汀上市。

　　为了纪念斯拉蒙做出的贡献，2008年，一部名为《Living Proof》的电影在美国上映。影片讲述了在1988年至1996年的8年时间中，斯拉蒙开发赫赛汀的故事。