生物类似药如何走进美国：FDA审评思路分析，三个已获批品种的经验

　　2016年09月08日讯 八月底，FDA终于批准了第三个生物仿制药。原研药为去年全球销售额达到95亿美元的自身免疫治疗药物恩利（Enbrel，安进）。

　　此前，由于美国生物类似药审批速度缓慢而备受业界诟病。与之相对应，欧盟生物类似药审批过程更加顺畅，而且此前都比美国更快。

　　丰厚的研发线正酝酿生物类似药市场的大爆发，美国无疑是个必争之地，因而有必要分析FDA的审评思路。

　　Zarxio（山德士公司）

　　原创生物药：优保津（非格司亭，安进）

　　山德士公司已经于2015年9月在美国销售Zarxio。根据美国联邦上诉法院的裁定，按照《生物制品价格竞争和创新法案》（BPCIA），生物类似药获得批准后必须在180天的商业营销通知期后才能上市。

　　尽管山德士公司的Zarxio比目标日期提前了将近2个月获得FDA批准，但是美国监管机构在批准生物类似药上仍然持传统思维。而与之相对应，欧盟在生物类似药审批过程上就更加顺畅。

　　Zarxio是安进公司优保津（非格司亭）的生物类似药在美国上市的版本，欧盟早在2009年就批准了该产品。由于Zarxio是FDA批准的首个生物类似药，美国缺乏相关的审批指南文件。

　　2014年7月，FDA接受山德士Zarxio的351（k）申请。当时，Zarxio已经在超过40个国家上市销售，患者暴露天数（patient-exposure days）将近600万，而且Zarxio已经提交EMA申请的全套记录和所有分析、非临床和临床数据，但FDA仍旧要求提供更多的数据。

　　为了在美国获得批准，山德士开展了Zarxio与优保津的一项关键性“头对头”研究。这项名为PIONEER研究结果显示，对于接受化疗导致骨髓抑制的癌症患者，两个药物均可降低中性粒细胞严重减少的持续时间（Zarxio为1.17天，优保津为1.2天）。第1周期的绝对中性粒细胞计数恢复时间的平均值也相似，而且没有发现针对rhG-CSF的免疫原性和抗体。

　　在接受Zarxio申请后不到6个月，FDA的一个专家委员会同意，认为研究数据显示与参比品相比，Zarxio在所有适应症上都显示出很高的相似性。8周后，FDA批准了Zarxio，批准适应症与参比品优保津完全一致，但并没有提及该药为生物类似药。

　　Inflectra（Celltrion公司）

　　原研生物药：类克（英夫利西单抗，Janssen-Biotech）

　　在FDA接受Zarxio申请后仅几周（2014年），Celltrion公司就向FDA提交了英夫利西单抗（Inflectra）的351（k）。但是，Inflectra直到2016年4月才获得批准。也就是说，山德士获批的首个生物类似药的经历其实算是顺利，而且并非常态。

　　当时，Celltrion的这个生物仿制药已经在包括加拿大、日本和欧盟在内的50多个国家获得批准（商品名为Remsima和Inflectra，赫升瑞通过授权许可协议销售使用）。在提交申请之前，Celltrion就与FDA进行了多次讨论，并开展了额外的临床试验以确定Remsima与欧美市场上的原研药类克（英夫利西单抗，Jassen Biotech生产）具有生物等效性。这些研究进行了超过6个月，以评估安全性和药代动力学和药效动力学（PK/PD）的等效性。与Zarxio相同，FDA要求除了已有的全球临床试验数据外，还要加上这些桥接研究的信息，然后该机构定下了专家委员会会议的召开时间。

　　之后审评就陷入僵局。FDA要求更多的数据，但Celltrion不能在原定的2015年3月专家委员会会议召开时提供这些数据，从而导致专家委员会会议召开日期往后拖了11个月，并使得Celltrion在美国销售的合作方赫升瑞（Hospira，现被辉瑞收购）无法按照预期在2016年晚些时候在美国上市这个生物类似药。

　　Erelzi（山德士公司）

　　原研生物药：恩利（依那西普，安进）

　　刚刚获批的Erelzi的申请是于去年10月被FDA接受。原研药恩利（依那西普）是TNF抑制剂，已经获得批准用于多种自身免疫疾病，2015年销售额高达87亿美元，是安进销售额最高的生物药，占该公司当年销售额的26%。

　　山德士向FDA提交的生物类似药授权申请中，有分析、功能、临床前和临床研究数据。山德士披露，这些数据包括来自两项关键性美国临床试验的结果，其中一项是健康志愿者的PK研究，另一项是慢性斑块型银屑病患者参加的验证性安全性和有效性研究。

　　一个月后，FDA接受了山德士提交的另一个生物类似药申请。这个药的参比品是安进的Neulasta，申请包括有来自3项关键性试验的数据--一项健康志愿者的PK/PD研究，两项乳腺癌患者的疗效和安全性对照研究。

　　欧盟获准就能加快美国速度？未必！

　　目前，还有3个以安进公司生物药为参比品的生物类似药申请提交到了FDA。3个药物中，2个已经在欧洲或其他地方上市销售，这再一次说明，在欧盟已经获得批准并不能确保在美国能顺利地通过审批。

　　提交给FDA的生物类似药申请中，审评时间最久的是位于加拿大多伦多的Apotex和位于印度艾哈迈达巴德的Intas Pharmaceuticals合作开发的Neulasta（pegfilgrastim，安进公司）的生物类似药。2014年12月FDA接受了这个药物的申请。2个月后，FDA接受了这两家公司提交的第二个351（k）申请，产品是2013年在欧盟获得批准的Grastofil（非格司亭的生物类似药）。

　　赫升瑞的命运看上去与Apotex的两个申请相同。2015年2月，在接受Apotex的Grastofil申请后仅几天，FDA接受了赫升瑞的Retacrit，安进公司Epogen（epoetin alfa）生物类似药的申请。Retacrit已经于2007年在欧盟获得批准，因此赫升瑞拥有这个生物类似药完整的全球临床试验数据和真实世界数据。

　　此外，赫升瑞向美国FDA提交的申请中，包括2项随机、开放标签、阳性药物对照研究的数据，用以评估健康志愿者中Retacrit和Epogen的PK/PD等效性。其中一项研究测试100个单位/kg单剂量，另一项研究评估100个单位/kg多剂量，每周给药3次，持续4周。两项研究都测试了PD临床指标网织红细胞计数和血红蛋白，Retacrit和Epogen的这两个指标的值相当。

　　尽管有了全套的数据，FDA接受Retacrit的申请后，仍旧花了14个月才为其开了绿灯。而且直到现在，FDA也没有给生物类似药在美国“正名”。作为FDA与制药行业达成的生物类似药使用者付费协议的一部分，该机构给予生物类似药审批的目标时间是10个月。