原料药出口企业频收FDA警告信为哪般？

　　2016年09月24日讯 药企疲于应对中国食药监总局GMP“飞检”的同时，也频频接到美国FDA和欧盟等机构的关于GMP的警告信。

　　9月20日，欧盟与WHO对海正药业下属台州工厂出具了“GMP不符合声明”。这是继去年9月10日，遭到美国食品药品监督管理局（FDA）对其台州工厂发出原料药进口警告信后，海正药业在第二大成熟市场遭到警告。

　　不止海正收到警告，同样位于台州外沙厂区的浙江海翔药业工厂也在一个多月前受到了FDA的警告信，原因也是不符合GMP要求，警告信称，在对台州工厂的原料药检查中发现实验室数据完整性方面的不足。

　　不仅如此，2015-2016年度中国多家药企先后收到FDA的警告信，FDA警告了上海迪赛诺、浙江新昌药业、新乡拓新生化、河北玉星生物工程等药企。警告信显示，被警告药企大部分都存在数据完整性等方面的问题。涉事药企被要求整改，补充数据等“问询”或“惩罚”，河北玉星更是直接被拉入黑名单，资料显示，河北玉星自称是世界上最大的生产维生素12的厂商，但现在，FDA禁止其生产涉事产品进入美国。

　　截至目前，2015-2016年，中国药企已经从欧盟收到了12封警告信，FDA则发出了21份出口禁令和15封警告信。其中，数据完整性、虫鼠控制、无菌控制是多数企业中招的三大原因，尤以数据完整性最多。

　　尽管收到来自FDA不同程度的警告，但药企都声称FDA警告信事件对自身业绩的影响不大。如，海翔药业在今年一月第一次遭到警告时，海翔公告称其被禁止业务占比公司业务的为2.77%。在回应记者时，海翔药业称“仍在与FDA沟通“，这一模糊的回应，似乎并不能明确回答到它的产品底还能不能出口这一问题。

　　而刚收到欧盟和WHO两大市场相关部门警告信的海正药业，业绩受冲击更大。2015年度公司在欧盟市场的销售收入占公司营业收入比例为3.70%；销售毛利占公司毛利比例为5.86%。

　　屡遭警告

　　中国出口原料药的药企究竟为何频频收到来自大洋彼岸的GMP警告信？以海正药业收到的欧盟警告信和海翔药业收到的FDA警告信两例中，似乎可窥其一二。

　　欧盟称，他们的检查结果发现，海正药业台州工厂共有57项缺陷，其中包括3项关键缺陷，17项主要缺陷。这些问题包括工厂和设备使用的混乱，药品实际产地与报告产地不符，文件管理不良等。

　　以海正药业台州工厂收到的警告信为案本，主要问题如下：

　　关键缺陷1：未充分识别并降低交叉污染的风险。Fipronil原料药（供兽药）与Clorsulon和Praziquantel原料药是在同一车间并使用同一区域与设备被生产的。Fipronil被储存在同一个存放人用药和兽药的仓库。空调系统，排尘系统，和清洁验证并未适当的被实施。此外，有3种Penem的中间品存放在Y05仓库，且与其他的固体原料在同一取样间进行取样。

　　关键缺陷2：三种Filronil的原料药中间品并不是在海正的厂区进行生产的，但在SMF和其他的文件中，却显示其是在海正的厂区进行生产的。

　　关键缺陷3：存在不良的文件管理规范与物料管理措施，更精确的说，在用于其他目的仓库发现了未受控的文件，也在用于其他目的的仓库发现了未受控的包装材料，其上面还有批次号和到期日期等数据。

　　FDA对海翔药业的检查结果也展示了工厂的几项关键缺陷，包括，

　　1.未能维护进行的所有实验室检验产生的完整数据，以确保其符合既定质量标准。

　　2.未能防止未经授权的登录访问或改变数据，未能提供足够的控制以防止对数据的篡改和删除。

　　3.未能在活动发生的同时进行记录。

　　4.在检查期间延误提供记录。

　　而如果仔细查看欧盟检查摘要以及FDA警告信，我们可以发现，中国药企在应对检查时曾有过许多令人捧腹的行为。

　　例如，在对微生物实验室的检查期间，FDA调查员要求查看某批次原料药已完成的微生物QC工作表。实验室员工把调查员领出了实验室，领到另一个房间，这位员工说已完成的记录放在那个房间里。在化验室外面呆了约30分钟，仍未提供已完成的记录，FDA调查员重新进入到微生物实验室，发现一个微生物检验员正在填写该批号的QC工作表，是完成一半的。之后，该企业的一位实验室员工告诉FDA调查员说，“原始”已完成的QC工作表从来都没有存在，与之前所说的相反。

　　甚至有中国生产商有化验员当着检查员的面抢了U盘就跑，检查员都追不上的情况。

　　一系列检查细节似乎说明，涉事企业并非不了解生产、数据生成和记录的规范，否则不会在FDA和欧盟检查时，一再隐藏问题。

　　警告信影响

　　究竟这些“关键缺陷”意味着什么？为何这些缺陷会成为欧盟以及FDA警告的依据？首先要理解FDA、欧盟和WHO的相关条例。

　　自2014年3月起，FDA推出了通过质量量度的数据分析来评判制造企业的质量体系的稳定、可靠，以此评价上市药品的安全、有效，分别向各国已通过其cGMP认证的企业发布了关于电子记录的警告信、检查报告等材料。数据完整性问题包括数据的初始声称、审核、修改、转换和迁移，以及保存的严格规范流程。

　　从问题的严重性来看，数据的真实性存疑往往是最严重的。其次是数据的可靠性。一旦数据的真实性被怀疑，企业面临的惩罚会相当严重，而可靠性问题，则允许公司整改解决，与监管机构沟通交涉，再次通过检查后重新获得证书或从进口禁令中抹去企业名字。

　　事实上，cGMP并不是一个高标准，而是药品行业生产所需要的最低合规标准。国家“千人计划”专家、南京药捷安康生物科技董事长吴永谦博士告诉经济观察网，药品生产过程受监管部门cGMP科学规范，如果企业和生产中，未按GMP标准规范操作，所产生的产品的质量就不一定能保证质量。而监管部门不可能去取代和行使QC/QA的职能，对产品的每个批次去核查，而是从GMP这么系统性的东西入手，通过质量量度的数据分析来评判制造企业的质量体系的稳定、可靠，确保生产整个系统，流程规范。

　　到目前为止，被警告最为严重的包括被FDA列入进口禁令的浙江海翔，海正药业台州工厂现有准许进入美国市场的29个原料药品种中，阿卡波糖等15个原料药品种暂时不能进入美国市场，现有欧盟有效GMP证书号也被撤回。另有河北玉星生物工程因为微生物污染和数据完整性问题，被FDA列入进口禁令。

　　吴永谦告诉记者，“FDA有警告信，必须纠正后，与FDA沟通，方能放行。“如果能够顺利完成整改，就可能不入”黑名单“。例如前年被FDA发了进口禁令的九洲，在后期通过了再次检查，就可以从进口禁令中抹去自己的名字。

　　中国目前已经成为仅次于印度的美国第二大原料药进口国，有越来越多的中国药企在美国申报原料药。由于在这批遭遇禁令的企业中，有很多企业的原料药都供应如辉瑞、赛诺菲等知名药企，其产生的影响并不仅限于被禁药企本身。一位曾在药企做GMP审核的实验的人员称，如果原料药出口企业曾收到警告信不整改，或者问题比较严重，被列入黑名单，即使后期摆脱黑名单，其口碑也会受影响。除非手上拥有无可替代的原料药资源。

　　另一大隐忧是，遭遇出口禁令的原料药是否还在国内销售，很多还不得而知。记者从采访得知，海翔药业位于台州的外沙厂区仍在进行一小部分的生产。