小胖威利——罕见的先天性疾病！

　　prader-willi综合征，正式医学名为普拉德-威利综合征（英文prader-willi syndrome，简称pws，俗称小胖威利），是一种罕见的先天性疾病，因第15号染色体长臂（位置15q11-q13）异常导致的终身性非孟德尔遗传的表观遗传性疾病，是多系统化异常的复杂综合征。

　　主要四种类型

　　Ⅰ 父源缺失型(deletion)：70%-75%是因父亲的第15号染色体15q11-q13区域有一非遗传性的微小缺失，该区域涉及5-6mb，根据近端断裂点不同分为i型和ii型缺失。

　　Ⅱ母源单亲二倍体（maternaluniparental disomy，简称upd）：20~25%是因两条第15号染色体都来自母亲（没有父亲的成份）。主要是由于卵细胞减数分裂时染色体不分离，生成15二体生殖子，与正常精子受精产生15三体后丢失父源15号染色体而成。

　　Ⅲ 印记中心突变或微缺失(ic)：2~5%是因父源染色体15q11-q13 关键区域发生基因突变。有部分病例是遗传性的，因基因铭记作用控制中心发生极小的缺失型突变，造成父亲的染色体没有作用。pws缺失的共同最小区域在snrpn基因的第1外显子（4kb）。

　　Ⅳ 平衡易位 (balanced translocation)或异常：约占1%因15号染色体与其他染色体发生不平衡结构重排所致。

　　分子遗传学诊断方法

　　1. 高分辨率染色体分析（hrb）

　　可检测染色体区域15q11-13的缺失 (deletion)，大约可诊断70%的此症患者。适用于大的缺失或染色体异常，无法检出upd或印记基因突变、以及较小微缺失；

　　2. 荧光原位杂交法（fish）

　　利用位于15q11-13的探针 (probe) (如gsnrnp基因)，可检测出微细缺失 (microdeletion)。但无法检出upd或印记基因突变；

　　3.甲基化-特异性聚合酶链反应（ms-pcr）

　　可以检出99%的pws患者，但无法确定为哪一种遗传类型。另外1%由于是单碱基变异或者微小缺失（印迹突变和平衡易位）而无法检测出；

　　4. 甲基化特异性多重连接依赖性探针扩增法（ms-mlpa）

　　能快速检测多种疾病相关基因的缺失或是重复突变，能够诊断99%以上pws患者，能够区分缺失型和upd，还能检测出缺失范围的大小，分辨是i型还是ii型缺失；

　　5. 染色体微阵列分析（cma）又称“分子核型分析”

　　能在全基因组水平进行扫描，可检测染色体不平衡的拷贝数变异(coty number variant，cnv)，仅能检测出该致病区域的缺失(75～80%)，且不能区分缺失来自父源或母源。

　　因此，即使做了微阵列检测也应同时行ms-pcr或ms-mlpa确定染色体突变的亲源性，两者的诊断率高达99%。

　　此外，还可使用全外显子测序(父源缺失、突变)、微卫星标记、全基因组snp微阵列芯片、southern印迹杂交、dna甲基化(msp)、affymetrix cytoscan芯片。

　　遗传咨询

　　pws的再发风险印记基因缺陷的类型有关，父源缺失和母源upd为散发，父母基因均正常，再发风险约为1%。印记基因突变：如果父亲也是pws病人，再发风险高达50%，如果父亲不是pws病人，再发率很低。

　　由于胎盘绒毛等组织的低甲基化状态，因此不推荐将其用于产前论断；如确实需要产前论断，可以在孕16-24周通过羊水脱落细胞（羊穿）的dna甲基化分析行产前论断。

　　pws患儿鲜有生育的报道，其子代患pws的概率与先证者的遗传机制及性别有关。理论上女性缺失型患者的子代有50%发生angelman综合征的风险，而男性缺失型患者的子代有50%发生pws的风险，故一般不建议pws患者生育。

　　治疗

　　pws的治疗应采用包括内分泌遗传代谢、康复、理疗、心理、营养、新生儿、眼科、牙科、骨科、外科等在内的多学科参与的综合管理模式，根据不同年龄段患儿的表型特征，针对不同的内分沁代谢及相关问题进行有效干预。

　　1.肥胖控制：管住嘴，迈开腿！食欲异常是因下视丘的功能异常所致，几近强迫性的猎食习惯通常会在6岁之前发生。应采取均衡、低热量的饮食，避免高糖、高脂肪食物，建立良好的饮食习惯及保持经常性的运动；

　　2. 生长激素(gh)的治疗：可提高生长速率、减少脂肪堆积、增加肌肉质量及力量、促进热量消耗、促蛋白质合成、骨质密度增加等。生长激素治疗的患者体组织的改变因人而异，通常在治疗的第一年改变最大。应由医师评估患者情况后(睡眠评估等)，再考虑是否使用生长激素。生长激素引起的副作用，尚在观察及研究中，需注意的相关问题：

　　① 脊柱侧弯：pws患者脊柱侧弯发生病高，使用gh时，可能会因快速发育而加重脊柱侧弯，因此在gh治疗之前和治疗之后每6-12个月进行骨科脊柱全长x线正侧位摄片检查。

　　② 胰岛素抵抗与糖尿病：gh治疗的pws患儿胰岛素水平显著升高，对于肥胖的pws患者可能会增加患非胰岛素依赖型糖尿病（又称2型糖尿病）的机率，因此pws患者与肥胖者都需要3-6个月定期监测糖脂代谢相关指标。

　　③阻塞性睡眠呼吸暂停(osa)：pws儿童青少年osa自然发生率为44～100%，gh治疗可能增大舌体和腺体的体积，减小本来就狭小的气道，可能加重osa，导致患儿在上呼吸道感染时可能猝死。美国药管局认为严重肥胖、严重呼吸问题和糖尿病的pws患者不应施打生长激素。

　　3. 需于遗传咨询门诊定期追踪，家庭支持与遗传咨询是必要的，此症患者需要被提供一个稳定而易习惯化的环境。

扩展阅读:

一、小儿肥胖的概述

      素有“儿童成人病”之称的肥胖症，在我国发病率显著增加，特别在大都市，如北方的某些城市，已经突破20%的比例，严重影响着儿童的健康成长。
     小儿发胖会使其开始行走的时间推迟，且常因缺钙、体重过重，发生膝内翻或膝外翻及扁平足等。又由于肥胖，小儿机体对外界的反应力、抵抗力下降，容易发生各种感染，特别是呼吸道感染性疾病。长期肥胖的小儿还会发生高脂血症，进而导致动脉硬化、高血压、冠心病、脂肪肝、糖尿病等多种儿童成人病。

   小儿肥胖是指体内脂肪积聚过多，体重超过按身长计算的平均标准体重20%者。是常见的营养性疾病之一，其发病率由于诊断标准不一而变异较大，国内报告为2.4%～3.92%，而西安对青少年的调查则高达8.39%。小儿肥胖分两大类，无明显病因者称单纯性小儿肥胖，儿童大多数属此类;有明显病因者称继发性小儿肥胖，常由内分泌代谢紊乱、脑部疾病等引起。研究表明，小儿肥胖与冠心病 、 高血压和糖尿病等有密切关系。因此，有必要对小儿单纯生小儿肥胖早期进行干预。本节主要叙述单纯性小儿肥胖( Simple obesity )。

   肥胖病或单纯性肥胖(obesity)指皮下脂肪积聚过多,一般认为体重超过按身长计算的平均标准体重20%，或者超过按年龄计算的平均标准体重加上两个标准差(SD)以上时，即为肥胖病,可按超重数量分为轻、中、重三茺肥胖,轻度者超过标准体重二个至四个标准差之间，中度者超过三个至四个标准差之间，重度者超过四个标准差以上