你了解视网膜母细胞瘤的病理病因吗 知道它的治疗方法吗_

一、视网膜母细胞瘤的病因

　　确切病因不明，6%为常染色体显性遗传，94%为散发病例，其中25%为遗传突变，余为体细胞突变，亦有人认为与病毒感染因素有关，遗传学类型及Rb基因的定位：90%的视网膜母细胞瘤（包括单眼和双眼病例）表现为散发发病，10%的病例为家族性发病，视网膜母细胞瘤可分为遗传遗传型和非遗传型2大类，其发生有3种情况：①约40%的病例属于遗传型，是由患病或基因携带者父母遗传所致，或正常父母生殖细胞突变所致，为常染色体显性遗传，这类患者发病早，约85%为双眼发病，有多个病灶，易发生第2恶性肿瘤，约15%为单眼发病，其原因可能是视网膜母细胞瘤基因外显不全，一般公认本病外显率为90%左右，临床上将双眼视网膜母细胞瘤，有家族史的单眼视网膜母细胞瘤或多病灶的单眼视网膜母细胞瘤归入遗传型，②约60%的病例属于非遗传型，其发病系患者视网膜母细胞发生突变所致，不遗传，发病较迟，多为单眼发病，单个病灶，不易发生第2恶性肿瘤，③少数遗传型病例（约5%）有体细胞染色体畸变，主要表现为周围血淋巴细胞中存在13号染色体长臂中间缺失，不同的病例缺失节段长短不同，但均累及13号染色体长臂1区4带（13q14），经高分辨染色体显带确定最小的缺失节段为13q14.2，这类患者除视网膜母细胞瘤外，依其染色体缺失节段大小不同，常伴有轻重不等的全身异常，主要表现为智力低下和发育迟滞，还可出现小头畸形，多指畸形及先天性心脏病。

二、视网膜母细胞瘤的诊断

　　典型的病例可通过病史和临床检查作出诊断，但不典型的病例，特别是当视网膜脱离掩盖肿瘤或因出血，炎症反应造成玻璃体混浊时，诊断较为困难，常误诊为其他眼病，其他眼病也可误诊为视网膜母细胞瘤，临床上有许多以瞳孔内有黄白色反光为主要特点的眼病应与本病鉴别。

　　1.转移性眼内炎及葡萄膜炎 小儿高热急性传染病后，病原体（细菌，病毒等）引起视网膜血管阻塞，形成局限性黄白色病灶，进而导致玻璃体脓肿，则呈黄白色瞳孔，此外小儿肉芽肿性葡萄膜炎，周边性葡萄膜炎有时亦呈白瞳，病史，超声波，X线照相及前房穿刺细胞学检查可资鉴别。

　　2.Coats病 多发生于6岁以上男性儿童少年，病程较长，发展较慢，视网膜血管广泛异常扩张，常伴有血管瘤，视网膜下形成大片白色渗出，常伴有出血和胆固醇结晶，进而继发视网膜脱离而呈白色瞳孔，超声波检查无实质性肿块回波，寇次（Coats）病的根本性质是视网膜外层出血合并渗出性改变，虽有局限性增殖，甚至形成隆起或导致视网膜脱离，但病程缓慢，病变范围较为广泛，灰白色渗出物分布在视网膜血管之后，除渗出物外，还可见出血斑和光亮小点（胆固醇结晶体）沉着，血管尤其静脉显示扩张，扭转，纡曲，并有微血管瘤，病变常为进行性，新旧渗出物可交替出现，出血如果进入玻璃体，可形成增殖性玻璃体视网膜病变，本病患者年龄较在，多在6岁以上，且为青年男性，单眼受累，超声波检查，常无实质改变。

　　3.早产儿视网膜病变（晶状体后纤维增生，Terry综合征） 多发生于接受过高浓度氧气治疗的早产儿，氧对未成熟视网膜即未完全血管化的视网膜引起原发的血管收缩和继发的血管增殖，常在生后2～6周双眼发病，早期视网膜小动脉变细，静脉迂曲扩张，新生血管形成，此后全部血管扩张，视网膜水肿，混浊，隆起，出血，隆起部可见增生的血管条索，向玻璃体内生长，晚期玻璃体内血管增生，结缔组织形成，牵引视网膜形成皱褶，重则晶状体后可见机化膜，散瞳后可见被机化膜拉长的睫状突，病史和超声波检查可供鉴别。

　　4.原始玻璃体增生症 本病为眼部先天异常，原因为胎儿期的玻璃体动脉未消失并有增殖所致，表现为晶状体后面有较厚的灰白色结缔组织并伴新生血管，一般出生后即发现白瞳孔，见于足月产婴儿，90%以上为单眼发病，多伴有小眼球，浅前房，瞳孔异常等，超声波检查可帮助鉴别。

　　5.视网膜发育不全，先天性视网膜皱襞，先天性脉络膜缺损和先天性视网膜有髓神经纤维等 均为先天性眼底异常，严重者可呈白瞳孔，眼底检查可以鉴别。

　　6.幼线虫肉芽肿 犬弓蛔虫（toxocara canis）卵被幼儿经口摄入后，在肠道孵化的幼虫经睫状动脉或视网膜中央动脉侵入眼内，可见于视网膜形成孤立的白色肉芽肿，患儿可伴有白细胞及嗜伊红细胞增加，肝大，对犬弓蛔虫血清抗体效价上升等。

三、视网膜母细胞瘤的预防护理

　　建议患儿的直系亲属至少作一次眼科检查，家中的其他幼儿应接受视网膜母细胞瘤的检查；成人需接受视网膜细胞瘤检查，这是一种相同基因引起的非恶性肿瘤，对没有证据显示患了癌症的直系亲属，可分析他们的脱氧核糖核酸（DNA），以了解他们是否带有视网膜母细胞瘤的基因。

　　目前对视网膜母细胞瘤尚无有效的预防措施，但加强对经治疗的患者及有高发风险的家庭定期随访观察是一个积极的预防措施，现在可采取的另一个积极措施是开展遗传咨询及产前诊断来减少患儿的出生。

　　1.随访 对每一例视网膜母细胞瘤患者，在经治疗后，应根据其临床，病理所见及Rb基因突变特点（遗传型或非遗传型）制定出一份随访观察计划，对高危家庭出生的每一个婴儿亦应定期作全身麻醉下眼底检查，如果有条件，可以考虑<1岁，每3个月1次；<2岁，每4个月1次；3～5岁，每6个月1次；6～7岁每4年1次共15次。

　　2.遗传咨询 如何预测患者后代或其双亲再育子女罹患的风险，是减少视网膜母细胞瘤患儿出生及指导随访的一个重要问题，遗传咨询是达到这个目的的重要措施，目前可以在两个水平上开展视网膜母细胞瘤的遗传咨询。

　　（1）以家系为基础的遗传咨询：按视网膜母细胞瘤80%～90%的外显率计算，有关本病的发病风险的遗传咨询可参考表1。

　　（2）通过对Rb基因突变的检测来进行遗传咨询：DNA样本可取自外周血白细胞和视网膜母细胞瘤瘤组织，多种基因突变检测技术如Southern杂交，SSCP，DGGE等，基因剂量检测技术如定量PCR，直接DNA测序均可应用，由于费用，时间的限制临床上不可能对Rb基因全长180kb的序列进行全部检测，一般集中在27个外显子和外显子附近0～20bp的内含子序列上（共约4kb），Rb基因突变类型可是整个基因的缺失，也可小至点突变，一般可在瘤组织中发现两个突变（可相同也可不同），如果在外周血白细胞中也存在其中的一个突变则可判断为遗传型视网膜母细胞瘤，如果在外周血白细胞中不存在突变则可判断为非遗传型视网膜母细胞瘤，对遗传型视网膜母细胞瘤患者的亲戚可采血检查是否有相同的Rb基因突变，若有此突变则其本人及子女有90%患病的风险，若无则风险较低，在用DNA检查进行遗传咨询时要注意嵌合（mosaic）和低外显率（low penetrance）现象。

　　3.产前诊断 Rb基因突变检测已成功应用于临床产前诊断，对于遗传型视网膜母细胞瘤家族的胎儿可于妊娠28～30周取羊水细胞作Rb基因突变检测，若存在该家族的Rb基因突变，最好终止妊娠；若胎儿父母不愿终止妊娠，可于妊娠33～35周行经阴道的B超检查，每周1～2次，观察胎儿眼内是否形成肿瘤，若肿瘤已形成可在妊娠35周引产，立即对肿瘤进行激光治疗，有报告经上述妊娠35周引产及激光治疗的视网膜母细胞瘤，最终不仅保留了眼球，也保留了良好的视力。

四、视网膜母细胞瘤的治疗

　　1.化学治疗

　　单纯的化学治疗本身并不能完全治愈视网膜母细胞瘤，但常常可使肿瘤体积显著缩小（被称为化学减容术，chemoreduction）、继发性的视网膜脱离复贴、转移减少，从而使局部治疗得以实施。对于遗传型视网膜母细胞瘤，化学治疗还可预防新的肿瘤灶及第2恶性肿瘤（特别是颅内的三侧性视网膜母细胞瘤）的出现。目前已常与局部治疗合并应用，以治疗眼内期视网膜母细胞瘤。常用的药物有长春新碱、依托泊苷、卡铂、环磷酰胺、环孢素A等。常用的方案是VEC方案，即长春新碱、依托泊苷、卡铂联合应用6个疗程，每个疗程2天，疗程间隔3周。由于视网膜母细胞瘤极易出现耐药性，有时可短期加用大剂量的环胞霉素A来加以逆转。在每个疗程开始前1～3天进行全身麻醉下的眼底检查（examination under anesthesia，EUA），记录病情变化，同时可行视网膜的冷冻治疗以增加化学药物在眼内的积聚。一般2～3疗程后肿瘤即明显缩小，这时在EUA的同时开始局部治疗（如光凝治疗、冷冻治疗）。6个疗程完成后，每3～6周应进行1次EUA以记录病情变化或局部治疗效果。病情稳定后逐步延长EUA的间隔。这一治疗方案可使约80%的RE1～3级，30%的RE4～5级的视网膜母细胞瘤患者免于外部放射治疗和眼球摘除，但对于播散于玻璃体腔和视网膜下间隙的肿瘤细胞效果较差。

　　对于眼外期和全身转移期的视网膜母细胞瘤，化学治疗常和手术治疗（包括眼球摘除、眼眶内容摘除）、外部放射治疗联合应用。对有脉络膜、巩膜、筛板转移的病例，化学治疗可防止肿瘤进一步向全身转移。对于全身转移期的视网膜母细胞瘤，可进行联合自体干细胞移植（autologous stem cell rescue，ASCR）的大剂量的化学治疗：首先进行常规剂量的化学治疗，以减少骨髓和血液中可能存在的肿瘤细胞；然后从骨髓或血液中收集造血干细胞冻存；再进行大剂量的化学治疗，最后将冻存的自体干细胞回输以恢复被抑制的造血系统。视网膜母细胞瘤的化学治疗常产生全身性副作用，临床应用时应有儿科和肿瘤科医生配合进行。

　　2.局部治疗

　　局部治疗在视网膜母细胞瘤的治疗中显得越来越重要。其效果与肿瘤的厚度密切相关。一般认为<2mm为小肿瘤，只需单纯的局部治疗；2～4mm为中等大肿瘤，可单纯用局部治疗，但联合化学治疗更安全；>4mm为大肿瘤，局部治疗必须联合化学治疗。常用的局部治疗有以下4种方法：

　　（1）光凝治疗：光凝治疗系将强光源发出的光经光学系统聚焦在视网膜肿瘤区，借光热（大约75℃）凝结作用截断进入肿瘤的血管，或直接凝结肿瘤组织表面，以促使肿瘤细胞坏死萎缩。主要适用于未侵及视盘、黄斑中心凹、脉络膜及玻璃体的局限性小肿瘤。常用的是532nm间接激光、1064nm连续波长Nd：YAG间接激光、810nm间接激光、810nm二极管经巩膜直接激光。其方法是在肿瘤周围光灼2圈，能量要达到使附近视网膜变白和供应肿瘤的血管闭锁，但不能破坏Bruch膜，以免肿瘤细胞扩散至脉络膜及日后产生脉络膜新生血管。可同时光凝肿瘤表面，但应用大光斑以免肿瘤细胞扩散到玻璃体腔。较大的肿瘤可进行多次光凝，治疗数周后肿瘤可消退成扁平瘢痕。

　　（2）冷冻治疗：在化学治疗开始前24h进行冷冻治疗可以显著提高玻璃体内化疗药物的浓度。冷冻治疗适用于较小的肿瘤，特别是放射和光凝治疗较困难的赤道部以前的周边部肿瘤。冷冻的温度宜在-110～-90℃，每个冷冻点每次持续冷冻1min，解冻1min，如此循环重复3次。肿瘤包括在冷冻形成的冰球内，解冻时锐利的冰晶可破坏肿瘤结构。有效的治疗一般在2～3周后肿瘤消退，脉络膜萎缩，形成扁平的有色素包围的瘢痕组织。应注意冷冻治疗易并发裂孔性视网膜脱离。

　　（3）加热治疗：通过激光将肿瘤局部温度提高到45℃左右，可增加卡铂（carboplatin）对视网膜母细胞瘤的杀伤作用。常用与手术显微镜或间接检眼镜相连的二极管红外线激光，光斑直径0.4～2.0mm，能量150～1500mW，持续10～20min。约80%的眼内期视网膜母细胞瘤可获控制。

　　（4）浅层巩膜贴敷放射疗法：适用于直径>10mm肿瘤经其他局部治疗失败的病例。目前主要使用60CO、125I贴敷板，将其缝在与肿瘤相应的巩膜面，放置7天，当释放出3.0～4.0Gy后再手术取除。

　　3.外放射治疗

　　视网膜母细胞瘤（尤其是未分化型）对放射治疗敏感，因此放射治疗是该病的有效疗法。但外部放射治疗可显著增加第2恶性肿瘤的发生率，并常引起患者颜面部畸形、干眼症、辐射性白内障、放射性视网膜病变等，目前仅用于有广泛的玻璃体或视网膜下播散者（RE5期）、或其他治疗失败者。常用的是60CO治疗机和电子加速器，通过眼前部或颞侧部照射，总剂量为35～40Gy。

　　4.手术治疗

　　（1）眼球摘除术：肿瘤充满眼球，有向视神经、脉络膜转移的危险且无保留有用视力希望（RE4～5期），或合并新生血管性青光眼者以眼球摘除为首选治疗。手术操作应十分轻柔，以防肿瘤细胞进入血循环，切除视神经应尽量长一些，不少于10mm。眼球摘除后可植入活动性义眼。

　　（2）眼眶内容摘除术：若肿瘤扩散到巩膜或视神经，可行眼眶内容摘除术，术后应联合放射治疗和化学治疗。

　　5、光动力疗法和免疫疗法。