强生 darzalex 获欧盟批准 用于多发性骨髓瘤二线治疗

美国医药巨头强生（jnj）肿瘤管线近日在欧盟监管方面传来喜讯。欧盟委员会（ec）已批准扩大靶向抗癌药 darzalex（daratumumab）现有的适应症，用于多发性骨髓瘤（mm）的二线治疗，具体为：将 darzalex 联合标准护理方案【lenalidomide（来那度胺，一种免疫调节剂）+ 地塞米松（dexamethasone，一种激素）】或【硼替佐米（bortezomib，一种蛋白酶抑制剂）+ 地塞米松】，用于既往接受至少一种方案治疗失败的多发性骨髓瘤（mm）成人患者。

在欧盟，darzalex 于 2016 年 5 月首次获批，作为一种单药疗法用于既往接受治疗（既往疗法包括：一种蛋白酶抑制剂 pi 和一种免疫调节剂 imid）且最后一次治疗后被证实病情进展的复发性和难治性多发性骨髓瘤成人患者。在美国方面，darzalex 于 2015 年 11 月首次获批，作为一种单药疗法用于多发性骨髓瘤的三、四线治疗；去年底，fda 进一步批准 darzalex 联合上述 2 种标准护理方案（来那度胺 + 地塞米松，硼替佐米 + 地塞米松）用于多发性骨髓瘤（mm）的二线治疗。

此次欧盟批准 darzalex 用于二线治疗，是基于 2 个 iii 期临床研究 pollux（mmy3003）和 castor（mmy3004）的数据，这 2 个研究均在既往接受过至少一次治疗的多发性骨髓瘤成人患者中开展。来自 pollux（mmy3003）研究的数据显示，与来那度胺 + 地塞米松二联疗法相比，darzalex+ 来那度胺 + 地塞米松三联疗法使疾病进展或死亡风险显着降低 63%（p＜0.001）。来自 castor（mmy3004）研究的数据显示，与硼替佐米 + 地塞米松二联疗法相比，darzalex+ 硼替佐米 + 地塞米松三联疗法使疾病进展或死亡风险显着降低 61%（p＜0.001）。

这 2 个研究中，darzalex 联合标准护理方案的安全性与 darzalex 单药研究及标准护理方案研究中的安全性一致。pollux（mmy3003）研究中，darzalex 联合来那度胺 + 地塞米松治疗期间发生的最常见 3 级或 4 级不良事件包括中性粒细胞减少（51.9%）、血小板减少（12.7%）、贫血（12.4%）；darzalex 治疗相关的输液反应发生于 47.7% 的患者，大多数为 1 级或 2 级。castor（mmy3004）研究中，darzalex 联合硼替佐米 + 地塞米松治疗期间发生的最常见 3 级或 4 级不良事件包括血小板减少（45.3%）、贫血（14.4%）、中性粒细胞减少（12.8%）；darzalex 治疗相关的输液反应发生于 98.2% 的患者，大多数为 1 级或 2 级并且发生在首次输液时，3 级发生于 8.6% 的患者。

darzalex 临床研究的研究员、丹麦瓦埃勒医院医师 torben plesner 表示，来自 pollux 研究和 castor 研究的数据均证明，与标准护理方案相比，darzalex 联合标准护理方案使无进展生存期（pfs）显着延长，同时使疾病进展或死亡风险显着降低。这些数据表明，darzalex 与蛋白酶体抑制剂或免疫调节剂联合用药有望为既往接受一线或多线治疗的多发性骨髓瘤（mm）患者群体带来临床受益。

多发性骨髓瘤（mm）是一种起源于骨髓的血液系统恶性肿瘤，无法治愈且复发率很高，其特征为浆细胞过度增殖。该病是第二大最常见血液系统肿瘤，通常影响 65 岁以上老年群体，男性比女性更为常见。据估计，在 2012 年，全球发生了大约 3.9 万新发病例。根据最新的 5 年生存数据（2000-2007），在整个欧洲，多达一半的新诊患者生存时间不足 5 年，大约 29% 的患者会在确诊后一年内死亡。接受治疗后病情虽然可能得到缓解，但不幸的是，由于目前尚无治愈该病的药物，绝大多数患者会经历病情复发。尽管有一部分患者事实上并不表现出症状，但大多数患者是由于包括骨骼问题、血象低、血钙升高、肾脏问题或感染等症状确诊。接受标准疗法（包括蛋白酶体抑制剂和免疫调节剂）治疗后病情复发的患者，临床治疗选择非常有限，预后极差。

darzalex 是全球获批上市的首个 cd38 靶向性、溶细胞性抗体药物，具有广谱杀伤活性，可靶向结合多发性骨髓瘤及多种实体瘤细胞表面高度表达的跨膜胞外酶 cd38 分子，通过多种免疫介导的作用机制诱导肿瘤细胞的快速死亡，包括补体依赖性细胞毒作用（cdc）、抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用（adcc）、抗体依赖性细胞介导的吞噬作用（adcp）以及通过细胞凋亡（apoptosis）。此外，darzalex 也表现出免疫调节作用，通过减少肿瘤微环境中的免疫抑制细胞数量（包括调节性 t 细胞 [t-regs]、调节性 b 细胞 [t-regs]、髓源性抑制细胞）促进肿瘤细胞的死亡。

目前，强生正在推进一项全面的临床开发项目，调查 darzalex 在横跨一系列治疗背景的多发性骨髓瘤中的潜力，该项目中包括 5 个 iii 期临床研究。darzalex 是强生大力开发的一款产品，除了多发性骨髓瘤之外，darzalex 也有潜力治疗高表达 cd38 分子的其他类型肿瘤，包括弥漫性大 b 细胞淋巴癌（dlbcl）、慢性淋巴细胞白血病（cll）、急性淋巴细胞白血病（all）、浆细胞性白血病（pcl）、急性髓性白血病（aml）、滤泡性淋巴瘤（fl）和套细胞淋巴瘤（mcl）等。评估 darzalex 治疗这些恶性肿瘤或癌前疾病的额外研究正在开展或正在计划中。

今年 1 月初，肿瘤免疫治疗巨头百时美施贵宝（bms）与强生达成战略合作，调查 pd- 1 免疫疗法 oppo 联合 darzalex 治疗血液学恶性肿瘤和多种实体瘤，包括多发性骨髓瘤（mm）、非小细胞肺癌（nsclc）、胰腺癌、结直肠癌（crc）、三阴乳腺癌（tnbc）和头颈部癌。此次合作，将进一步加快双方在血液学肿瘤和实体肿瘤领域的迅速扩张。