Nature子刊：乳腺癌细胞中的BRCA1蛋白突变会导致自我摧毁

　　在美国300万多乳腺癌患者当中，大约10%的人携带一种遗传性的BRCA1基因突变。在健康中，这个基因负责抑制肿瘤。在疾病中，这个基因发生严重差错。

　　在一项新的研究中，来自美国弗吉尼亚理工学院凯利里昂研究所的研究人员发现乳腺癌细胞能够触发肿瘤抑制性的BRCA1蛋白自我摧毁。相关研究结果于2017年2月28日在线发表在Scientific Reports期刊上，论文标题为“Molecular Analysis of BRCA1 in Human Breast Cancer Cells Under Oxidative Stress”。

　　论文通信作者、弗吉尼亚理工学院凯利里昂研究所助理教授Deborah Kelly说，“存在不同的机制能够修复DNA损伤。作为一种肿瘤抑制蛋白，乳腺癌易感性蛋白BRCA1具有一种令人关注的修复DNA损伤的能力。不幸的是，当BRCA1发生突变时，它修复DNA的能力显著下降，因而细胞更可能发生癌变。”

　　科学家们已知这些突变会促进癌症产生，但是他们并不确切地知道BRCA1如何发生突变，或者这些突变如何阻止这种蛋白参与DNA修复。

　　Kelly和她的团队着重关注一种非常流行的BRCA1突变以便理解这种突变造成的结构变化和功能上的影响。利用分子成像和生化工具，他们研究了人乳腺癌细胞，结果发现发生突变的BRCA1蛋白在细胞内的应激性氧化条件下会被摧毁。这种发生突变的蛋白不能够正确地修复遭受损伤的DNA。

　　Kelly说，“我们采用的系统模拟因雌激素不正确地降解而导致的一连串事件，产生活性氧分子。这种活性氧能够修饰DNA和蛋白，从而促进癌症产生。”

　　健康的细胞能够利用修复蛋白控制活性氧（也被称作自由基）造成的损伤。Kelly和她的团队观察到典型的BRCA1蛋白保持相对稳定，但是发生突变的BRCA1蛋白在数量上显著下降。

　　根据Kelly的说法，细胞给这种发生突变的BRCA1蛋白标记上泛素分子。细胞随后破坏这些标记上泛素的BRCA1蛋白，从而导致它们修复DNA损伤的能力下降。

　　Kelly和她的团队并不是首次鉴定出这种泛素化，但是他们是首次认识到当对这种BRCA1突变作出反应时，这种过程增加了。他们猜测这种BRCA1突变导致少量的错误折叠，从而允许更多的泛素附着到这种蛋白上。

　　Kelly说，“一些泛素修饰实际上增强蛋白的功能，但是在这项研究中，经过泛素修饰的蛋白将会被摧毁。相比于未发生突变的BRCA1蛋白，这种泛素化过程显著地促进发生突变的BRCA1蛋白遭受破坏。它的水平下降到足够低以至于它协助维持基因组稳定性的能力受到破坏。”

　　根据Kelly的说法，这种泛素化过程已是一种潜在的治疗靶标。在理论上，人们可能利用酶阻断或移除泛素，从而允许细胞潜在地增强或恢复BRCA1的肿瘤抑制功能。

　　Kelly说，“我们证实蛋白水平、基因突变和蛋白产生后的化学变化，即翻译后修饰，特别是泛素化，能够影响BRCA1在乳腺癌细胞中的功能状态。”

　　Kelly实验室当前的实验涉及利用高分辨率冷冻电子显微镜技术解析健康的和发生突变的BRCA1蛋白的三维结构。

　　这种信息可能有助科学家们更加充分地理解基于BRCA1蛋白结构发生的变化，一些携带BRCA1突变的人在多大程度上比其他人更容易患上癌症。