Nature子刊揭示肿瘤细胞的生死开关

　　2016年07月17日讯 南卡罗来纳医科大学（MUSC）的研究人员发现Dab2（disabled 2）是肿瘤细胞的关键分子开关，这种蛋白决定细胞是进行自噬还是走向凋亡。这项发表在Nature Cell Biology杂志上的研究对于癌症治疗有重要的意义，因为化疗药物通过诱导细胞凋亡起作用，而自噬帮助肿瘤细胞抵抗化疗。

　　上皮-间充质细胞转化（EMT）是细胞正常生长和维持内稳态的基础程序。不过，EMT在肿瘤细胞中异常激活，促使它们抵抗化疗并发生转移。已知TGF-beta可以诱导EMT，还在肿瘤中调控自噬。MUSC研究团队用TGF-beta处理肿瘤细胞，并对这一过程进行了深入研究。

　　研究显示，在最初的24-48小时内肿瘤细胞发生EMT转化，Dab2表达水平升高。但继续用TGF-beta处理细胞，Dab2表达水平就会下降。肿瘤细胞在第七天表现为自噬或这凋亡状态。进一步研究表明，间充质标志物N-cadherin和vimentin的表达情况与Dab2相同，在EMT过程中表达水平升高，后来又开始下降。

　　“这是出人意料地发现，”文章资深作者Philip Howe教授说。“我们知道用TGF-beta处理细胞它们就会发生EMT转化，而且TGF-beta介导的EMT需要Dab2。但如果我们在EMT发生后继续添加TGF-beta，细胞状态就会发生改变，还会出现Dab2损失。我们研究了这种Dab2损失，发现它们被切割了。持续TGF-beta处理会使细胞丧失在EMT中获得的间充质表型，进入自噬状态。”

　　那么，持久TGF-beta处理是如何让细胞丧失Dab2和间充质表型的呢？研究显示，持续TGF-beta处理显著增加了CTSB（cathepsin B）的表达。CTSB能识别特定位点对Dab2进行切割。在七天后持续用TGF-beta处理肿瘤细胞，会诱导细胞自噬和下调凋亡标志物。这种情况可以帮助肿瘤细胞抵抗化疗，并且转移到机体的其他部位。

　　随后研究人员证实，抑制CTSB或者表达不带切割位点的突变Dab2，能使凋亡标志物逐渐增多。去除TGF-beta可以让肿瘤细胞恢复凋亡。研究人员还阐明了Dab2阻止自噬和促进凋亡的具体机制：Dab2通过阻断Vps-Beclin-1互作抑制TGF-beta介导的自噬，通过削弱ERK-Bim互作促进细胞凋亡。

　　为了明确Dab2对肿瘤细胞化疗敏感性的影响，研究人员用化疗药物DOXO（doxorubicin）进行了研究。他们发现，过表达CTSB的肿瘤细胞在DOXO处理下生存能力更强。Dab2表达水平高的肿瘤细胞对化疗更加敏感。研究指出，Dab2通过减弱自噬来增强化疗药物诱导的细胞凋亡。在小鼠肿瘤模型中Dab2能够促进DOXO介导的细胞凋亡，抑制肿瘤细胞的转移。这些信息可以帮助人们最大化现有化疗药物的效力。下一步研究人员将在动物模型中联合使用DOXO和CTSB抑制剂，尝试通过靶标Dab2减少肿瘤的复发和转移。

　　孔子曰：“未知生，焉知死”，生死之事是人类的一个永恒的话题。对于细胞来说，生死之间的平衡也是非常重要的。通常涉及细胞生死的基因都是专用的，不过科学家们逐渐发现，RIPK1（receptor interacting protein kinase 1）既能促进细胞死亡，又能支持细胞的生存。Cell、Nature等杂志陆续发表的多篇文章表明，蛋白RIPK1是操控着细胞生与死的重要因子。

　　化疗药物可以有效抑制高级别卵巢癌，但在治疗之后癌症常常会复发。加州大学洛杉矶分校的研究人员发现，卵巢肿瘤中的一群细胞（CA125阴性细胞）有很强的DNA修复能力，能够抵抗化疗诱发的细胞凋亡，最终重新长出肿瘤。将化疗药物与一种试验性药物联合使用，可以有效消灭这群致命的细胞。这项研究发表在Nature Communications杂志上。

　　随着肿瘤的不断生长，癌细胞需要掠夺能量来支持自己的快速发展。自噬原本是细胞回收受损细胞器和蛋白的正常程序，这种程序会被癌细胞利用满足它们与日俱增的能量和代谢需求。科学家们开发了一个小分子药物，可以特异性阻断癌细胞自噬的第一步，有效切断它们的补给线。