Nature：重磅！在清除错误折叠的蛋白中，线粒体也能够降解

　　在一项新的研究中，来自美国约翰霍普金斯大学的研究人员以酵母和人细胞作为研究对象，发现细胞清除蛋白团块的一种意料之外的途径。在分子水平上，清除这些蛋白团块有时相当于将太多的或错误的垃圾扔进垃圾桶。他们说，他们的发现可能有助揭示在帕金森病和阿尔茨海默病等神经退行性疾病的进展中是什么发生差错。

　　细胞中遭受损伤的或者错误折叠的蛋白往往形成团块或聚集物。多亏一种被称作蛋白酶体的酶复合物，这些蛋白团块被认为在细胞质或细胞核中很快地溶解。这些蛋白团块被认为也能够在一种具有消化能力的被称作溶酶体的细胞器中很快地溶解。

　　但是利用酵母开展的实验中，这些研究人员意外地发现很多蛋白团块在被称作线粒体的细胞能量工厂中发生降解。他们也发现太多的错误折叠的蛋白能够阻塞和破坏这个至关重要的结构。这些发现可能有助解释蛋白团块和线粒体功能障碍为何是神经退行性疾病的两个典型特征。相关研究结果于2017年3月1日在线发表在Nature期刊上，论文标题为“Cytosolic proteostasis through importing of misfolded proteins into mitochondria”。

　　论文通信作者、约翰霍普金斯大学医学院细胞生物学、生物医学工程与肿瘤学教授Rong Li博士将这种蛋白团块处理系统比作为利用厨房水槽中的垃圾处理器处理家庭垃圾。这种处理是比较便利的，有助让房屋没有餐厨垃圾，但是危险在于如果有太多的垃圾，特别是很难磨碎的垃圾，那么这种系统可能会阻塞或者崩溃。

　　在之前的一项研究中，Li和她的团队就已发现在酷热等应激条件下形成的蛋白团块结合到线粒体的外表面上。线粒体的外表面上有一些孔，供这种细胞器在正常情形下运送制造它所需的蛋白。在这项新的研究中，他们发现这些蛋白团块结合到形成这些线粒体孔的蛋白上。如果这些孔因这些蛋白发生突变而遭受损伤，那么蛋白团块就不能够溶解。这些观察结果导致他们猜测在这些蛋白团块中，错误折叠的蛋白被扔进线粒体中进行处理，这种情形非常类似于将餐厨垃圾扔进垃圾桶中。Li说，测试这种假设是非常棘手的，这是因为大多数错误折叠的蛋白从细胞质中开始进入线粒体，而且针对这些进入线粒体中的错误折叠的蛋白而言，它们中的大多数被快速地降解掉。

　　因此，Li和她的团队采用一种技术，在这种技术上，一种荧光蛋白能够被分裂为两个部分。随后，他们将一个部分放入线粒体内部，并且将另一个部分与细胞质中的一种错误折叠的蛋白连接在一起。如果这种错误折叠的蛋白进入线粒体，那么这种荧光蛋白的两个部分能够结合在一起，照亮这个线粒体。事实上，这确实是这样发生的。

　　为了观察线粒体的蛋白团块处理功能出现故障时可能发生什么，Li和她的团队将一种参与肌萎缩性脊髓侧索硬化症（ALS，也被称作路格里克氏病，是一种神经退行性疾病）产生的蛋白放入酵母细胞中。在接受导致这种ALS蛋白错误折叠的热处理后，它也在线粒体中缠结在一起。他们随后开展一项实验：让细胞质中的大量蛋白错误折叠，结果发现当太多的这些蛋白进入线粒体中时，这种细胞器开始降解。

　　Li和她的团队想要确信他们在酵母细胞中观察到的这种现象是否也能够人细胞中发生，因此他们同样地利用这种分裂为两部分的荧光蛋白观察错误折叠的蛋白是否进入在实验室培养的人视网膜色素上皮细胞的线粒体中。正如在酵母中观察到的那样，错误折叠的蛋白，而不是那些正确折叠的蛋白进入线粒体，并且照亮它们。

　　Li说，生物系统通常是非常强健的，但是它们也存在一些可能很容易导致疾病的致命弱点，比如依赖线粒体协助处理错误折叠的蛋白。尽管年轻的和健康的线粒体可能完全胜任这种清除任务，但是老化的线粒体或者在陷入困境的细胞中，那些忙于太多清除任务的线粒体，可能遭受损伤，这可能破坏它们的很多其他的至关重要的功能。