Science：蛋白折叠远比想象中的更加复杂

　　在一项新的研究中，来自美国国家标准技术研究所和科罗拉多大学博尔德分校的研究人员比以前更加详细地测量蛋白折叠，从而揭示出这种折叠过程比之前所知的更加复杂。这些结果提示着在此之前，对科学界而言，蛋白折叠在很大程度上仍然是未知的，这是因为这种折叠过程在如此短的时间内发生而且蛋白结构发生如此小的变化以至于常规的方法不能够检测出来。相关研究结果发表在2017年3月3日的Science期刊上，论文标题为“Hidden dynamics in the unfolding of individual bacteriorhodopsin proteins”。

　　蛋白是由氨基酸组成的。正如折纸术那样，它们经过一系列中间状态折叠成决定着它们的功能的三维结构。准确地描述这个折叠过程需要鉴定出所有的这些中间状态。

　　这项研究是通过让单个蛋白解折叠揭示出很多之前未知的中间状态。比如，这些研究人员仅在细菌视紫红质（bacteriorhodopsin）的一部分中鉴定出14个中间状态，是之前观察到的7倍。细菌视紫红质是细菌中的一种蛋白，能够将光能转化为化学能，并且被广泛地用于研究之中。

　　论文通信作者Tom Perkins说，“这种增加的复杂性是令人吃惊的。利用更好的仪器揭示出所有的隐藏的蛋白折叠动态变化，而在过去的17年里，利用常规的技术是不能揭示出这些动态变化的。”

　　他说，“如果你错失了大多数中间状态，那么你就不会真正地理解蛋白折叠。”

　　了解蛋白折叠是非常重要的，这是因为蛋白必须呈现出正确的三维结构才能够正确地发挥功能。错误折叠可能让蛋白失活，或者让它产生毒性。几种神经退行性疾病被归因于某些蛋白的错误折叠。在过去的50年里，蛋白折叠成为一个庞大的跨学科研究领域的关注焦点。

　　值得注意的是，细菌视紫红质是一种位于细菌细胞外部和内部之间的膜蛋白。相比于球状蛋白，膜蛋白具有更大的分子量而且更难研究。

　　正如这项研究所描述的那样，Perkins和他的同事们利用原子力显微镜（AFM）让细菌视紫红质伸展，并且以不同的牵引速度（以每秒多少纳米衡量）测量它的伸展（以纳米计算）。他们之前开发出的短的软AFM探头使得这些新的测量成为可能。当蛋白解折叠时，软AFM探头能够快速地测量牵引力的突然变化（指示一种中间状态）。对这些探头的进一步优化允许他们快100倍地（1微秒）探测细菌视紫红质，而且牵引力的测量精准度是之前研究的10倍。

　　这些研究人员发现这些中间状态不仅比期待中的更加众多，而且持续仅仅8微秒。这些发现解决了过去的实验数据和分子模拟之间长期存在的不一致，从而支持利用这些分子模拟进一步探测膜蛋白折叠。

　　这些研究人员取得的发现和开发出的技术可能能够用于很多其他的分子研究之中，包括那些对蛋白和药物之间的相互作用等感兴趣的研究。更具体地说，细菌视紫红质的结构类似于参与很多人类疾病并且可被很多药物靶向的蛋白的结构。