北京协和医院低促性腺激素性性腺功能减退症研究 让不育患者和家庭圆了“儿女”梦

　　比姚明还高10公分的中国巨人孙明明，近来好事连连。在意大利获得“世界最高夫妻”吉尼斯世界纪录的高兴劲尚未退去，他又欣喜地发现身高190cm的娇妻怀孕了。他激动地将这个好消息第一时间告知了北京协和医院内分泌科的伍学焱教授。原来孙明明患有脑垂体生长激素腺瘤，数年前曾在美国做过垂体瘤摘除手术，由于肿瘤本身的压迫和手术留下的创伤，他出现垂体功能减退，患上了低促性腺激素性性腺功能减退症（hypogonadotrophic hypogonadism,HH）。辗转国内外，长期求子未果，最后经过伍学焱教授团队的精心治疗，终于爱情花开，结出甜蜜果实。

　　HH是指因下丘脑或垂体功能障碍导致性腺不发育或功能减退的一类疾病，男女均可患有此类疾病。其中有些患者因鞍区肿瘤、外伤、感染或者放化疗等明确的原因而患病。还有一些患者因不明先天性因素致病，医学上称之为特发性低促性腺激素性性腺功能减退症（idiopathic hypogonadotrophic hypogonadis,IHH），如其中文名称冗长绕口，其病因更为错综复杂。从全球范围来看，HH发病率并不算高。但是由于我国人口基数较大，仅IHH患者总患病人数估计在10至20万之巨。目前，临床上解决病因明确的HH患者的生育问题并非易事，要解决IHH患者的生育问题则是难上加难。

　　北京协和医院内分泌科作为中国内分泌学的发源地，长期以来致力于HH的临床和基础研究，逐渐成为全国乃至世界上最大的HH诊治中心。目前，该中心已确诊此类患者1,500余例，临床资料完整的长期随访患者达1000余人。在丰富的病例资源基础上，协和内分泌科建立了含有详尽临床资料和DNA样本的HH研究资源库。

　　依托北京协和医院完整的学科体系，内分泌科与泌尿外科、放射科、妇产科、耳鼻喉科，以及中国医学科学院北京协和医学院基础研究所张宏冰教授研究团队强强联合，携手对HH进行了长达10年的基础与临床相结合的攻坚研究，进一步明确了该病的发病机制，并在治疗手段上不断探索，通过开展个体化、精准化的生精治疗方案，解决了男性HH患者青春期不发育和婚后不能生育的难题，极大提高了该病患者及家庭的生活质量，具有重要的临床价值和社会意义。该研究成果荣获北京协和医院2015年度医疗成果奖二等奖。

　　研究团队根据男性HH患者的不同发病原因，开展了人绒毛膜促性腺激素（HCG）联合人绝经期促性腺激素（HMG）生精治疗、促性腺激素释放激素（GnRH）脉冲泵两种不同促生精治疗方案。临床研究表明，HCG/HMG双促生精和GnRH脉冲泵生精两种治疗手段均有明显的生精效果，成功生精率均在75%以上，其中GnRH脉冲泵治疗方案效果更快更强，其早期生精成功率就高达86%。伍学焱教授介绍，经过治疗，已婚HH患者妻子妊娠的喜讯不断传来，且呈“井喷式”增加。据统计，截至2016年4月，通过自然受孕方式使配偶成功妊娠的HH患者已达150余例次，这也是目前国际上样本量最大的观察男性HH治疗效果的研究。该研究成果为男性HH的治疗提供了新的视角，为预测和评价生精疗效提供了充分的依据。

　　研究进一步发现，男性IHH的发生与GnRH神经元的迁徙异常有关，约20种基因突变可导致男性IHH。研究组运用基因芯片外显子捕获方法，对400余例IHH患者的19种基因的外显因子进行检测，发现34%的IHH患者存在明确的基因突变，其中以CHD7、FGFR1、PROKR2和KAL1这四种基因突变最为多见，占所有基因突变总和的79%。研究获得的基因突变检出率与国际上最好的研究中心--美国MGH生殖中心报道的男性IHH基因突变检出率基本一致。同时，研究组在分析基因型与治疗反应之间的关系时发现，存在FGFR1基因突变的IHH患者生精治疗效果最差。这一研究结果在国际上首次证实，不同的基因突变对生精疗效影响也不相同，为预测男性IHH患者的治疗效果提供了依据，也为进一步开展精准诊断和治疗打下基础。

　　同时，为鉴别暂时性青春发育延迟和永久性HH，研究团队还创立了促性腺激素释放激素增效剂（GnRHa）肌内注射兴奋试验，为解决诊断难题提供了有力帮助。经过数万例次的临床应用实践证明，该试验操作简便、结果稳定，特异性强、稳定性高，目前已被国内多家医院借鉴使用。通过GnRHa兴奋试验，研究团队还对男性HH患者“垂体-性腺轴”的受损程度进行评估，在国内最早报道了21例性腺轴功能发生逆转的IHH病例。这些患者的性腺轴储备功能较好，为“部分性IHH”。与以往的研究结果对比发现，“部分性IHH”患者发生性腺轴功能逆转的可能性大大增加。这一研究成果为IHH患者的临床观察和治疗提供了重要依据。伍学焱教授提示广大临床医生，通过加强IHH患者的随访和定期进行性腺轴功能再评估，随时注意逆转的倾向，可以避免过度治疗。

　　伍学焱教授还透露，研究组对女性HH的研究也有可喜的收获。截至目前，至少已有5名已婚HH患者获得了“自然”妊娠，其中一位患者已经顺利生产了1名健康婴儿。