想饿死癌细胞 可能漏掉了这条途径

　　2016年07月08日讯 恶性肿瘤必须有外部能量供应。它们不受控制的生长需要稳定的血流和营养。因此，研究人员试图消灭癌症的一种方法就是，靶定正在发生代谢变化的癌细胞，因为这些代谢变化可使肿瘤能够快速生长。然而，来自宾夕法尼亚大学研究人员的一项最新研究表明，这种方法可能错过了一条重要途径。

　　例如，2015年12月，由哈佛医学院的研究人员领导的一项新研究证实，一些可改变细胞代谢的实验性药物也能够在因相同基因发生改变而罹患癌症的小鼠体内阻止肿瘤生长，延长小鼠的生存期（Cancer Cell：从代谢入手饿死肿瘤）。在发表于《自然细胞生物学》（Nature Cell Biology）杂志上的一项新研究中，西班牙国立癌症研究中心（CNIO）的研究人员证实，阻断糖酵解尤其能够破坏癌细胞的细胞分裂，特异性作用于这一基于能量的特性结合紫杉醇一类的化疗药物可以有效地治疗癌症（Nature子刊：饿死癌细胞的治疗策略）。

　　然而，来自宾夕法尼亚大学研究人员的一项最新研究表明，这种方法可能错过了一个重要途径，该途径可使新陈代谢能够发生有利于肿瘤的变化。这项研究发现，线粒体应激可独自通过一个与p53有关的途径，引发代谢变化，众所周知，p53这种蛋白在癌症中发挥着多种重要的作用。

　　本文资深作者、宾夕法尼亚大学兽医学院生物医学科学系生物化学教授Narayan Avadhani指出：“我们发现，在研究的所有5个癌症细胞系当中，当线粒体功能受到影响时，p53就被诱导。这促使我们发现，它有可能不依赖HIF-1α通路而促进肿瘤的生长，到目前为止这条通路一直都是治疗干预措施的一个主要靶标。”

　　这项研究指出了一个新的因素，可以有助于我们了解癌症是如何进展的。有可能代谢应激的标记甚至可以作为癌症侵袭性或传播可能性的一种生物标志物。

　　Avadhani与本文第一作者、宾夕法尼亚大学兽医学院的Anindya Roy Chowdhury、细胞生物学教授Serge Y. Fuchs和博士生Apple Long、以及宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院胃肠病学教授Anil Rustgi一起，将这项研究结果发表在国际著名肿瘤领域杂志《Oncogene》。

　　在早先的研究中，Avadhani和他的同事们表明，破坏线粒体可能导致肿瘤的生长。线粒体通常被称为细胞的“动力室”，因为它们产生ATP分子，细胞用这些分子能量流来执行不同的功能。在相关工作中，研究人员还发现，让线粒体经受压力也引发了p53的增加，但直到现在都没有进行后续研究。

　　因为p53在近50%的人类癌症中是突变的，所以人们普遍认为它具有肿瘤抑制作用。研究人员决定详细探究线粒体应激和p53之间的联系。

　　他们通过实验手段，在六个细胞系中去除线粒体DNA，来诱导线粒体压力，包括一些癌症细胞系，他们发现，在每种类型的细胞中，p53水平会增加来响应mtDNA的去除。因为HIF-1α活动已知在癌症中扮演着与p53互补和矛盾的角色，因此接下来他们探讨了该蛋白是如何反应的。他们发现，p53可抑制HIF-1α活动。

　　通过特别研究人类结肠癌细胞系--其中的p53被实验性地去除，他们又发现了与HIF-1α的一个关系：与野生型结肠癌细胞系相比，在p53去除的结肠癌细胞系中HIF-1α的活动高出6倍，从而进一步表明p53能够抑制HIF-1α。

　　为了确保这与线粒体DNA的去除并没有密切关系，研究人员使用其他方式来诱导线粒体应激，包括使用化学药品，以及通过破坏细胞膜，结果发现全部都能诱导p53。

　　进一步的调查表明，p53 可诱导细胞核和细胞中的HIF-1α水平，当线粒体DNA被去除的时候，响应HIF-1α的基因减弱。值得注意的是，他们发现，在mtDNA去除的细胞中，多个参与糖酵解（一个细胞分解糖以产生能量的过程）的基因的表达大幅跃升。其中一些是HIF-1α通常调节的相同基因，从而表明线粒体应激可作为一个相似但完全独立的通路，通过这个通路癌细胞中会发生代谢变化。

　　最后，该研究团队证明，在mtDNA被去除的细胞中，p53可通过阻止HIF-1α与本应该结合的基因启动子结合，并通过促进HIF-1α的泛素化--在细胞中标记蛋白用以降解的过程，而干扰HIF-1α。

　　这些研究结果指出了新的方向和可能的新靶标，用于阻止可能营建肿瘤生长的支持性环境的代谢变化。

　　Avadhani说：“我们发现，线粒体应激是一股不容小觑的力量。如果人们只集中于HIF-1α来阻止新陈代谢的变化，这可能是不够的。线粒体应激可能引起所有这些变化。”Avadhani和他的同事们在致力于设计治疗干预，靶定线粒体应激的分子标记，以试图阻止可以帮助养活实体肿瘤的代谢变化。