Nature惊人发现：免疫系统的“耳目”

　　2016年07月17日讯 葡萄牙的一个科学家小组在小鼠肠道中发现了一个新过程，其保护肠粘膜抵御了炎症和微生物侵袭，并在它们出现时抗击了它们。而最令人惊讶地是，他们证实这一机制是在肠道神经系统，即所谓“第二大脑”的控制下。

　　定位在脊椎动物肠道中的神经细胞网络因其庞大的规模而在近年赢得了这一绰号。现在，由葡萄牙分子医学研究所的Henrique Veiga-Fernandes领导的这项研究判定它确实名副其实。研究结果发布在7月13日的《自然》（Nature）杂志上。

　　Veiga-Fernandes说：“我们的研究揭示神经系统充当了免疫系统的‘眼睛和耳朵’。神经细胞接收到来自肠道的警报，然后向免疫系统下达明确的指示修复损伤。”

　　我们都知道肠道中的神经元与免疫系统之间存在关联，它们彼此对话，尤其是洛克菲勒大学的一个研究小组最近发布的一项研究表明，某些神经元可以诱导一类免疫细胞（巨噬细胞）生成保护肠道的物质（Cell揭示免疫调控新机制 ）。

　　但Veiga-Fernandes研究小组走得更远。他说：“我们的工作中全新的内容是什么？那就是我们不仅发现了这一现象，我们还描述了在起作用的分子机制。”

　　这一切起始于Veiga-Fernandes和同事们在先天淋巴细胞的表面鉴别一种受体蛋白Ret的存在之时，先天淋巴细胞是粘膜炎症和感染最重要的调控者。Ret事实上充当了可被接收的信号开启或关闭的一个开关。

　　科学家们还知道同样的Ret蛋白存在于肠道神经细胞的表面，在那里它就像一根天线，通过获得来自细胞外部的化学信号（神经营养因子）来调控了这些细胞的功能。Veiga-Fernandes说：“突然，我们看到了这样一类淋巴细胞。这是一个巨大的惊喜。Ret蛋白在这些淋巴细胞上做了什么？”

　　为了尝试阐明这一谜团，研究小组一开始确定了在实验室小鼠肠道中表达Ret受体的先天淋巴细胞的位置。他们发现，就在肠粘膜的下面事实上有着成千上万的细胞团，每一个包含100-200个表达Ret的先天淋巴细胞。

　　下一步是确定在这些淋巴细胞中Ret的功能是什么。“我们随后证实Ret蛋白控制了肠道先天淋巴细胞生成IL-22，这一分子对于修复肠上皮极为重要，”Veiga-Fernandes说。

　　事实上，他们证实先天淋巴细胞上不表达Ret的转基因小鼠肠上皮发生了改变，不太能够再生并表达促进修复的基因。

　　这些结果导致了另一个观点：鉴于它们的肠上皮发生改变，证实了这些动物易于出现各种炎症病症及肠道感染。

　　Veiga-Fernandes说：“我们在感染肠道细菌或诱导了慢性肠炎的小鼠中验证了这一想法。我们看到不表达Ret的动物高度易受炎症病症及肠道感染的影响，并快速死亡。”

　　另一方面， Ret表达被提升至高于正常水平的转基因小鼠“完全抵抗”这些病症。

　　下一步是阐明Ret在先天淋巴细胞中的激活机制。换句话说，鉴别出向先天淋巴细胞上的Ret蛋白发送必需的神经调控信号，由此诱导这些免疫细胞生成肠道修复关键分子IL-22的细胞。为了解答这一问题，研究小组利用了高分辨率显微镜寻找先天淋巴细胞附近负责开启Ret开关的细胞。

　　Veiga-Fernandes说：“我们随后发现所有的先天淋巴细胞团都非常靠近一种神经系统细胞：神经胶质细胞。事实上，它们就是生成神经营养因子激活先天淋巴细胞上Ret蛋白的细胞。神经胶质细胞并非神经元，但它们是神经系统的关键组成部分。”

　　下一个问题是：神经胶质细胞是如何检测到肠道威胁，在正确的时间来激活先天淋巴细胞上的Ret的？

　　Veiga-Fernandes 说：“事实上，这些神经胶质细胞可以检测到存在细菌和肠组织损伤的信号，使得它们生成了Ret激活因子。这些信号或是由细菌或是由叫做警报素（alarmin）的物质生成，当任何细胞陷入麻烦时都会发出这些信号。”

　　“总之，我们发现了由先天淋巴细胞、神经胶质细胞和肠上皮细胞构成的一个多细胞‘三驾马车’，在神经营养因子的协调下保护了肠道。我们发现这一细胞和分子信号轴发生改变可导致肠道炎症性疾病及丧失清除肠道感染的能力。”

　　Veiga-Fernandes说，未来这些结果将用于开发对抗慢性肠炎，如克罗恩病和溃疡性结肠炎，甚至是对抗肠癌的新预防和治疗策略。

　　该研究小组现正在探索一些途径，无需神经胶质细胞帮助直接激活先天淋巴细胞。“我们希望设法在它们的地方完成神经胶质细胞的工作，”Veiga-Fernandes说。

　　近年来，人们发现了一种新型免疫细胞，先天淋巴细胞（ILC）。一些研究者把先天淋巴细胞比作是保护边界组织的步兵，这些细胞能够帮助皮肤、肺壁、和肠道壁抵御微生物的侵袭。此外，先天淋巴细胞在免疫系统过于活跃的炎症类疾病中也有重要作用。此前的动物研究显示，在寄生虫感染和过敏性呼吸道炎症中，小鼠体内的二型先天淋巴细胞ILC2能够启动保护性的二型免疫反应。现在，Perelman医学院的研究团队发现，ILC2的成熟需要T细胞因子1（TCF-1）才能进行，文章发表在Cell旗下的Immunity杂志上（Cell子刊：探寻新型免疫细胞的成熟机制）。

　　通过采用强大的基因组技术，美国国家关节炎、肌肉骨骼和皮肤疾病研究所（NIAMS）的研究人员发现，先天淋巴细胞（Innate lymphoid cells; ILCs）的发育逐渐让这些细胞做好了快速响应感染的准备。这项发表在2016年5月5日Cell杂志上的研究工作，阐明了一种人们日益认识到在机体免疫防御中起重要作用的细胞类型的发育和功能（Cell发布重要免疫发现）。