Nature惊人发现：癌细胞会“变身术”

　　2016年08月25日讯 由麻省总医院（MGH）的研究人员领导的一项研究揭示出了，肿瘤自发性改变一些分子特征导致肿瘤由混合细胞群组成，要求采用几种药物进行治疗的机制。在发表于9月1日《自然》（Nature）杂志上的研究论文中，该研究小组描述称发现HER2阳性和HER2阴性循环肿瘤细胞（CTCs）混合存在于最初确诊为雌激素（ER）阳性/ HER2阴性乳腺癌，后来形成转移性癌的患者的血液样本中。

　　论文的共同资深作者、麻省总医院癌症中心的Shyamala Maheswaran博士说：“我们不仅观察到罹患ER阳性/HER2阴性乳腺肿瘤的患者获得了HER2阳性，我们还发现这一肿瘤细胞群能够自发地在HER2阳性和HER2阴性状态之间摆动，促进了肿瘤进展和耐药。我们还在小鼠模型中证实了对于罹患这些难治肿瘤的患者可能最有用的治疗类型。”

　　近年来肿瘤的分子异质性成为了癌症治疗中的一个干扰因素，要求采用多种药物特异性靶向驱动肿瘤生长的所有不同的细胞群。当前的研究旨在进一步调查存在于个体患者肿瘤中的HER2表达差异，以及它们对肿瘤生长和治疗的影响。利用麻省总医院医学工程中心开发出来的，从血液样本中分离CTCs的微流体设备--CTC-iChip，研究人员在针对ER阳性/ HER2阴性乳腺癌进行治疗后形成转移灶的18名患者其中16人的样本中，发现了HER2阳性和HER2阴性CTCs。

　　研究人员从罹患ER阳性/ HER2阴性乳腺癌的患者处分离出CTCs，将其放在培养基中培养，它们也显示出一种相似的HER2表达模式：一些肿瘤细胞表达HER2，而另一些则不表达HER2。更仔细地检测这些HER2阳性肿瘤细胞显示几种生长信号通路中的一些蛋白表达升高，但HER2表达水平却没有像在HER2扩增原发性肿瘤中看到的那么高。

　　这些HER2阳性CTCs并不比HER2阴性CTCs对HER2抑制药物治疗要敏感，但组合HER2抑制剂和IGFR1抑制剂则对HER2阳性CTCs有毒性作用。相比之下，HER2阴性CTCs的Notch发育信号通路和DNA损伤响应信号通路中一些蛋白表达升高。研究人员发现HER2阳性CTCs更快速地增殖并对标准化疗药物治疗产生反应，而HER2阴性CTCs对化疗药物更加耐药，但对已知抑制Notch信号的γ-分泌酶抑制剂敏感，反映了这些差异。

　　将HER2阳性或HER2阴性乳腺肿瘤细胞注入到小鼠乳腺组织中，会导致形成具有两类细胞的肿瘤。采用化疗药物紫杉醇（paclitaxel）治疗HER2阳性细胞占主导地位的肿瘤会导致肿瘤快速缩小，随后重新出现更多数量的HER2阴性细胞，而用紫杉醇治疗具有更多HER2阴性细胞的肿瘤则没有任何效果。组合紫杉醇和一种γ-分泌酶抑制剂来治疗由HER2阳性和HER2阴性肿瘤细胞混合物启动肿瘤生长的小鼠，显著地延迟了肿瘤复发，表明一种组合治疗策略对消除这样的混合肿瘤细胞群的潜在治疗作用。

　　“这两个肿瘤细胞群能够来回转换，突显了采用一些可以同时靶向两个细胞群的药物来治疗肿瘤的重要性。现在我们需要调查对这种转换负责的机制，”Maheswaran说。

　　一项实验室研究揭示出了带有突变BRCA1或BRCA2基因的乳腺癌，绕过重建DNA损伤修复的需求，获得耐药性的一个完全意外的过程。美国国家癌症研究所（NCI）的Andre Nussenzweig博士，Shyam Sharan博士及同事们将他们的研究结果发布在2016年7月21日的Nature杂志上（Nature重新定义癌症教条理论）。

　　在乳腺癌研究的一个新范式中，医生们正在快速跟进有前景的实验性药物，用以进一步的研究，同时立即放弃不起作用的药物和药物组合。这些研究以两篇论文的形式发布在2016年7月7日的《New England Journal of Medicine》，作者是芝加哥洛约拉大学医学院肿瘤学家Kathy S. Albain。这两项研究发现，在患有特殊亚型乳腺癌的患者中，与单独使用标准化疗相比，在手术前使用药物来那替尼和药物组合--veliparib+ carboplatin，能够更有效地根除肿瘤（NEJM两项突破成果开启乳腺癌研究新范式）。

　　来自哈佛医学院Dana-Farber癌症研究所与Brigham妇女医院、斯克里普斯研究所等机构的研究人员证实，在乳腺癌中谷氨酸旁分泌诱导HIF促进了癌变。这一研究发现发布在2016年6月30日的Cell杂志上（著名学者Cell发布癌症研究新成果 ）。