Nature子刊：神秘RNA调控DNA甲基化动态

　　2016年07月17日讯 Alabama大学和Purdue大学的研究人员发现，神经元DNA的甲基化和去甲基化取决于一种特殊的RNA，ecRNA（extra-coding RNA）。他们七月七日在Nature Communications杂志上发表文章指出，ecRNA是成人大脑中DNA甲基化模式的基本调控者，它们与DNA甲基转移酶相互作用。

　　表观遗传学修饰可以在不改变DNA序列的情况下调控基因的活性，对于人类发育、人类疾病和环境影响有深远的意义。DNA甲基化是最常见的一种表观遗传学修饰。近年来人们意识到，神经元DNA的甲基化动态与大脑的记忆形成有关，这一过程受到了严格的调控。

　　ecRNA的一部分与编码基因重叠，另一部分则跨出了基因边界。这种RNA对自己重叠的基因有特异性。为了了解ecRNA在大脑中起到的作用，研究人员全面分析了神经元ecRNA及其对应的基因。他们还在大鼠海马体的Fos基因座阻断ecRNA。研究显示，这种ecRNA减少会阻碍大鼠形成持久的恐惧性记忆，使其难以将温和电击与特定地方联系起来。

　　研究显示，神经元ecRNA来自于一些特别的基因，这些基因对于刺激应答非常关键。用药物增强或减弱神经元活性，会改变神经元的ecRNA生产。在不生产ecRNA的时候，基因的启动子被甲基化，它们保持沉默不转录成mRNA。在生产ecRNA的时候，基因的启动子去甲基化，它们活跃生产mRNA。

　　神经元中有不少基因与ecRNA存在这样的关联，比如表达水平受神经元活性影响的基因，以及与发育和神经退行性疾病有关的基因。借助ecRNA，大脑神经元可以根据个体经历改变自己的DNA甲基化状态。

　　研究人员对Fos基因座的ecRNA进行了深入研究。他们发现Fos ecRNA与DNA甲基转移酶紧密结合，ecRNA增多会改变Fos DNA的甲基化状态。Fos ecRNA的合成与调控不同于Fos mRNA。敲低Fos ecRNA会增强DNA甲基化，抑制Fos mRNA。研究还指出，大鼠自身的经历诱导Fos ecRNA生成，敲低大鼠海马体的Fos ecRNA对记忆形成有很大的影响。

　　研究人员在此基础上提出了一个模型：ecRNA与DNA甲基转移酶的催化结构域直接互作，阻止DNA甲基转移酶沉默其重叠基因。在这个模型中，ecRNA必须处于基因附近才能调控这个位置的甲基转移酶。可能ecRNA半衰期很短，走不了多远就会消失。也可能ecRNA与DNA形成了三重结构，稳定地结合在基因位点上。研究人员强调，许多神经和精神疾病与DNA甲基化有关。靶标大脑中的ecRNA有望缓解与甲基化模式异常有关的病理过程。

　　表观遗传学一直是生命科学领域的研究热点。2014年中科院孙青原研究组曾在PNAS杂志上发表文章指出，父亲的糖尿病前期症状影响了后代的表观遗传学修饰，这样的影响能遗传好几代。研究人员构建了不涉及基因的小鼠糖尿病前期模型。他们发现，父本的前期糖尿病会通过精子的表观遗传学改变，提高后代对糖尿病的敏感性。如果小鼠具有糖尿病前期的症状，其后代会出现葡萄糖耐受不良和胰岛素抵抗。这项研究不仅为获得性性状的遗传提供了分子基础，还揭示了肥胖症、二型糖尿病和其他慢性代谢疾病如此普遍的原因。

　　2015年法国巴斯德研究所和CNRS领导的一项基因组研究，首次证实生活环境和生活方式能够影响我们的表观基因组。从森林迁移到城市对人类免疫应答的表观遗传学模式有深远的影响。而生活方式（定居耕种或游牧狩猎）主要影响较为持久的机能，比如发育相关功能。这项研究发表在十一月三十日的Nature Communications杂志上。

　　随后Science杂志发表的两篇文章表明，父亲的饮食会影响精子中的小tRNA片段（tsRNA），实现获得性代谢紊乱的跨代遗传。近年来人们逐渐意识到，男性能通过多种途径对自己的后代产生影响，比如精子表观基因组、微生物组转移和精液信号传导。这两项研究相辅相成地展示了父亲饮食对精子RNA的重要影响，这种影响能改变后代的基因调控，引起相应的代谢紊乱。