Nature子刊：清华胡小玉教授课题组揭示炎症调控新机制

　　2016年09月09日讯 当机体某处发生病变或损伤时，免疫系统等便会发出“江湖救急”的信号，通过分泌细胞因子和趋化因子，将来自全身的特定免疫效应细胞活化并招募过来，引起炎症反应。然而，如果救急过火，则会导致免疫反应过度和正常组织损伤，甚至于像风湿性关节炎这种自体免疫疾病。为此，机体需要有一套完善的负调节系统，以根据实际情况及时制止上述炎症反应。

　　目前，绝大部分这方面的研究集中于炎症相关因子在转录起始（即将进行转录的RNA聚合酶II招募到基因转录起始区域的过程）及其上游（如表观遗传）层面的调节。不过，最新的高通量测序研究显示，炎症相关因子在转录起始之后的调节广泛存在于从果蝇到人类的主要物种，并具有高度的保守性。然而，人们对于这一层面上的炎症反应调控机制至今知之甚少。

　　最近，清华大学胡小玉教授在Nature子刊《Nature Immunology》上发表重要成果，详细描述了Hes1蛋白对于免疫反应的负调节机制，并揭示了Hes1蛋白如何在炎症相关因子后转录起始阶段调节发挥重要作用。Hes1是一种螺旋-环-螺旋（HLH）DNA结合蛋白，在多种器官和组织的发育过程中发挥着关键作用，并被发现可抑制巨噬细胞由Toll样受体介导的免疫反应。

　　研究者们进一步发现，Hes1能够选择性地抑制巨噬细胞中炎症趋化因子CXCL1、IL-12b和IL-6的表达，其中CXCL1对中性粒细胞具有趋化效应。在Hes1基因敲除后的腹膜炎小鼠模型体内，被招募至腹膜病灶处的中性粒细胞数量明显增多，而该处其他主要类型细胞的组成并不受影响。同时，病灶处巨噬细胞内的CXCL1蛋白表达量显着增多。这说明，Hes1可通过选择性的抑制CXCL1的表达，从而控制中性粒细胞介导的炎症反应，并且由于后者与关节炎的发生有关，Hes1敲除的小鼠毫无意外地患上了关节炎。

　　进一步的研究显示，与在起始阶段阻止编码IL-12b和IL-6的基因的转录不同，Hes1蛋白是在之后的转录延长阶段抑制CXCL1基因的转录。原来，由RNA聚合酶II介导的转录过程是分段进行的。随着转录延长阶段的正式开始，RNA聚合酶II会离开启动子区域，延下游方向转录25到60个核糖核苷酸，然后戛然停止。这时，RNA聚合酶II需要等待P-TEFb的进一步“批准”。P-TEFb是由细胞周期蛋白T1和细胞周期蛋白依赖性激酶9（CDK9）组成的复合物，结合至可磷酸化RNA聚合酶II的C末端结构域上的特定丝氨酸位点，从而让RNA聚合酶II继续进行转录。Hes1在这时的出现则会阻断P-TEFb对RNA聚合酶II的磷酸化，使得转录停止，进而降低CXCL1蛋白的表达量。

　　除了CXCL1外，研究者们采用ChIP-seq等手段，发现了Hes1通过类似的方式下调其表达的其他八个基因，包括Gm15726， Dcbld2， Speer4cos等。

　　事实上，RNA聚合酶II在上述转录延长过程中的暂停，作为转录调控的对象之一，存在于近一半从果蝇到人的活跃基因的转录中。因此，这一转录调节方式可能广泛存在于许多尚未被解释的免疫调控机制中。或许，Hes1蛋白异常的异常表达正是发生关节炎、哮喘等自体免疫疾病的原因之一，而Hes1蛋白本是可能就是理想的治疗靶点。