Nature发布miRNA重要研究发现

　　2016年07月17日讯 由Dana-Farber/波士顿儿童中心和血液疾病中心的研究人员领导的一项研究发现，一种叫做let-7的microRNA在抑制神经母细胞瘤中起重要作用，应该将精力集中放在寻找一种替代化疗的靶向性、非毒性疗法上。

　　论文的第一作者、波士顿儿童医院小儿血液学/肿瘤学部George Q. Daley实验室的John Powers博士说，发表在7月6日《自然》（Nature）杂志上的这项研究，统一了几个有关神经母细胞瘤的理论，对于其他丧失let-7的实体瘤，例如肾母细胞瘤（Wilms瘤）、肺癌、乳腺癌、卵巢癌和宫颈癌也具有重要意义。

　　let-7 microRNAs家族已知参与了干细胞分化和肿瘤抑制。近期有研究表明抑制let-7的一种蛋白LIN28B参与了神经母细胞瘤。然而通过研究神经母细胞瘤细胞及分析患者数据，这项新研究发现LIN28B只是与let-7抑制相关的几种癌机制之一。

　　Powers说：“我们证实抑制let-7对于这一疾病的发展至关重要。因此，神经母细胞瘤利用了至少三条不同的途径来消除let-7，这一事实至关重要。”

　　Powers和同事们首先证实癌基因MYCN扩增生成了数千拷贝的mRNA，使得神经母细胞瘤能够隔绝let-7，let-7不再发挥功能。

　　Powers说：“在25%的病例中孩子体内发生了MYCN扩增事件，他们有着最差的预后。神经母细胞瘤研究一直有一个大问题，‘为什么你需要如此多的MYCN mRNA?’。我们发现，MYCN以如此高的水平表达，以致它能够海绵般吸收功能性的let-7。”

　　其次，研究人员证实11q和3p区域内的染色体缺失与神经母细胞瘤有关联，这些区域是许多let-7I家族成员的所在位点，let-7遗传丢失还伴随着不良预后。

　　Powers说：“在神经母细胞瘤中let-7遗传丢失未引起广泛的重视。人们知道染色体丢失，并且在寻找一种肿瘤抑制子，但他们只查看了蛋白质编码基因，而没有关注microRNAs。”

　　有趣地是，来自202名神经母细胞瘤患者的数据显示，let-7染色体丢失很少发生在MYCN基因扩增的患者中。这两种抑制let-7的促癌事件几乎相互排斥，意味着大多数神经母细胞瘤与其中的一种或另一种机制相关。

　　Powers说：“从癌症的视角，你必须处理let-7。如果MYCN不扩增，肿瘤只能在遗传上丢失它。在任一种情况下，let-7均受到抑制。”

　　同样，如果通过染色体丢失来除去了let-7，MYCN扩增对于癌症扩散就变得不必要。“一旦肿瘤在遗传上破坏了let-7，它就无需再扩增MYCN，因为它不需要海绵吸收let-7，”Powers说。

　　Powers认为，一些重点恢复let-7的策略可为神经母细胞瘤和其他丢失let-7的癌症提供一种低毒的新疗法。如果可以解决药物递送这一挑战，Let-7自身可能有潜力成为一种药物。

　　如果在更大数量的患者样本中得到重复，这些研究发现还有可能帮助建立神经母细胞瘤的遗传分型，基于LIN28B水平、let-7遗传丢失和MYCN基因扩增来预测疾病的严重程度，或许可以指导一种精准疗法。

　　Powers还希望应用这些研究发现来构建出更好的小鼠神经母细胞瘤模型。当前的模型不能对let-7做出解释。

　　远古的let-7 miRNAs家族成为了近年来研究最为广泛的miRNA家族之一。研究证实，同源RNA结合蛋白Lin28A和Lin28B可动态调控let-7的表达。来自波士顿儿童医院和哈佛大学医学院的研究人员，揭示了在Lin28介导的let-7选择性调控中起关键作用的一种核酸酶，相关论文发表在2015年的Nature杂志上（Nature新文章解析小RNA调控机制 ）。

　　迄今为止描述的Lin28A所有生理功能都被归因至Lin28A对let-7 miRNA生物合成的抑制或是调节了mRNA的翻译效率。来自约翰霍普金斯大学医学院、埃默里大学医学院的研究人员揭示出了Lin28A一种惊人的新作用，证实Lin28A结合活化启动子，并招募Tet1调控了基因表达。

　　在肿瘤中，let-7具有抑制细胞增殖、促进细胞分化和凋亡等多种生物学功能。同时在不同的人肿瘤组织和细胞中，let-7表达的下调伴随其靶基因的表达变化，表明let-7与肿瘤呈高度相关性，是一个抑癌基因。Lin28/let-7通路不仅参与了干细胞的功能，且let-7和LIN28以及二者组成的双重负反馈调控通路的异常也与许多人类恶性肿瘤的发生存在密切关联。来自中国科技大学的研究人员证实，Lin28/let-7信号轴通过PDK1调控了有氧糖酵解和癌症发展。